Thèse soutenue

Développement d'un vecteur bactérien pour l'immunothérapie anti-tumorale active et spécifique et caractérisation de la réponse immune induite
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Auteur / Autrice : Xavier Chauchet
Direction : Bertrand Toussaint
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biotechnologie, Instrumentation, Signal et Imagerie pour la Biologie, la Médecine et l’Environnement
Date : Soutenance le 01/10/2014
Etablissement(s) : Grenoble
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Techniques de l’ingénierie médicale et de la complexité - Informatique, mathématiques et applications (Grenoble)
Jury : Président / Présidente : Benoît Polack
Examinateurs / Examinatrices : Jacqueline Marvel, Audrey Le Gouëllec, Laurent Buffat
Rapporteurs / Rapporteuses : Claude Leclerc, Pascal Sirand-Pugnet

Résumé

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Malgré les programmes de dépistage mis en place et le vaste arsenal thérapeutique disponible, 8,2 millions de décès dans le monde ont été attribués au cancer pour l'année 2012 (données Globocan 2012, OMS). L'immunothérapie antitumorale est en plein essor et consiste notamment à exploiter le système immunitaire de l'hôte pour obtenir une réponse contre la tumeur. L'utilisation de vecteurs bactériens, capables de délivrer un message antigénique et de stimuler de manière concomittante l'immunité innée, fait partie des approches de vaccination antitumorale prometteuses. Parmi ces vecteurs, une bactérie Pseudomonas aeruginosa mise au point par notre laboratoire présente l'intérêt de pouvoir injecter in vivo des antigènes de tumeur, via son système de sécrétion de type III (SST3), directement dans le compartiment intracellulaire des cellules présentatrices d'antigènes. La voie de présentation du CMH I est ainsi favorisée et permet la génération d'une réponse des lymphocytes T cytotoxiques vis-à-vis de la tumeur exprimant l'antigène. Cependant, la poursuite des études précliniques et cliniques paraît délicate, en raison du risque infectieux lié à une bactérie pathogène, quand bien même atténuée. Lors de ce travail, nous avons donc développé une nouvelle souche de P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA), incapable de se répliquer, mais toujours apte à jouer son rôle de vecteur. Une analyse de la réponse immune antitumorale, suite à l'immunisation par différents vecteurs, a permis de mettre en évidence une forte infiltration de la tumeur par des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène, mais également une protection à long terme liée à la présence d'un pool majoritaire de lymphocytes T CD8+ spécifiques effecteurs mémoires. Enfin nous avons cherché à appliquer cette technologie à l'antigène de tumeur anhydrase carbonique 9 (AC9), exprimé par de nombreuses tumeurs solides chez l'homme.