Thèse soutenue

Modulation de l’activité du récepteur TRPV1 par l’interaction du couple ligand récepteur Fl/Flt3

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Auteur / Autrice : Chamroeun Sar
Direction : Jean-Michel Verdier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire, moléculaire et sciences de la santé
Date : Soutenance en 2014
Etablissement(s) : Paris, EPHE
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
Jury : Président / Présidente : Giovanni Stevanin

Résumé

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Les douleurs neuropathiques chroniques périphériques représentent un véritable problème de santé publique. Parmi les acteurs moléculaires impliqués dans la sensibilisation et le développement des douleurs chroniques , le récepteur à la capsaïcine TRPV1, est un acteur important. Un de ses modulateurs connus est le NGF qui, via son récepteur TrKA, induit une potentialisation de l'activation du TRPV1, responsable d'hyperalgie thermique in vivo. Les modulateurs de l'activité de TRPV1 sont susceptibles de jouer un rôle clef dans les douleurs neuropathiques. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à un autre modulateur potentiel, qui est Fl/Flt3. Au cours de ma thèse, j'ai montré un phénomène de potentialisation par Fl de la réponse du TRPV1 suite à l'administration de capsaïcine. Cet effet ne passe pas par une interaction avec le récepteur TrKa et n'est pas observé en absence du récepteur Flt3. Par des approches pharmacologiques, nous avons identifié les messagers secondaires impliqués dans cette voie de signalisation mettant en évidence l'implication d'une PKC et d'un PKA, deux protéines kinases impliquées dans la sensibilisation de TRPV1 par le NGF. La voie des MEK et Pl3K semble également participée à la régulation du TRPV1 par Flt3. L'implication de Flt3 dans le maintien de la douleur neuropathique a été mise en évidence par l'utilisation de modèles animaux. Ainsi les souris Flt3 ne développent pas d'hypersensiblité à la douleur suite à une lésion du nerf périphérique. Inversement, l'inhinition fonctionnelle de Flt3 par des SiRNA ou par des inhibiteurs pharmacologiques réservent les hyperalgies chroniques induites par la ligature du nerf sciatique. Ces résultats suggèrent donc que nous aurions identifié un facteur crucial dans le maintien des douleurs neuropathiques ce qui pourrait représenter une avancée importante dans le développement de nouvelles thérapeutiques.