Le rôle de la shed GP dans la pathogénicité du virus Ebola

The role of shed GP in Ebola virus pathogenicity

• Auteur / Autrice : Beatriz Escudero Pérez
• Direction : Viktor Volchkov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie
• Date : Soutenance le 03/10/2014
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie / CIRI
• Jury : Président / Présidente : Renaud Mahieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Viktor Volchkov, Renaud Mahieux, Daniel Pinschewer, Winfried Weissenhorn, Thierry Walzer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Pinschewer, Winfried Weissenhorn

Mots clés

Mots clés contrôlés

Perméabilité vasculaire

Pathogénicité

Coagulation intravasculaire disséminée

Réponse immunitaire

Virus Ebola

Mots clés libres

Virus Ebola

Glycoprotéines solubles

Shed GP

MBL

Réponse immunitaire

Coagulopathie

Perméabilité

Pathogénicité

Ebola virus

Soluble glycoproteins

Shed GP

MBL

Immune response

Coagulopathy

Permeability

Pathogenesis

Résumé

Au cours de l’infection par le virus Ebola (EBOV), plusieurs glycoprotéines solubles sont massivement libérées à partir de cellules infectées mais le rôle précis de ces protéines virales n’a pas encore été identifié. Nous émettons l'hypothèse que l'altération de l’hémostase et du système et vasculaires observée au cours de l'infection à virus Ebola pourrait être, au moins en partie causée par ces glycoprotéines solubles. Ainsi pour la première fois, nous avons identifié les cibles cellulaires de la protéine soluble « shed GP » d’Ebola et nous avons démontré que sa partie glycosylé peut activer les cellules dendritiques et les macrophages non infectés, induisant, par le récepteur TLR4, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Nous démontrons aussi que l'activité de la shed GP est neutralisé lors de l'addition de la MBL, une protéine connue pour interagir avec certains motifs glycosylés présents à la surface de différents micro-organismes. Nous avons également montré que la shed GP active la perméabilité des HUVEC de façon directe et indirecte, via la libération de cytokines. En conclusion, cette étude suggère que la shed GP peut être l'un des principaux facteurs responsables de la stimulation précoce des cellules immunitaires qui produisent alors de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires, des éléments qui, combinés avec la réplication massive du virus et les dommages cellulaires induits par le virus, peuvent conduire à un syndrome de type choc septique et une mortalité élevée.

During Ebola virus (EBOV) infection several soluble glycoproteins are released in high amounts from infected cells but as yet still no clear role has been identified for these viral proteins. We hypothesized that the impairment of coagulation and vascular systems observed during EBOV infection could be, at least in part, due to these soluble glycoproteins.Here, for the first time we identify the cellular targets of EBOV soluble protein shed GP and provide evidence that through its glycosylation, shed GP can activate non-infected dendritic cells and macrophages, inducing, through TLR4, the secretion of pro-inflammatory cytokines. We also demonstrate that shed GP activity is negated upon addition of Mannose-Binding sera Lectin (MBL), a molecule known to interact with sugar arrays present on the surface of different microorganisms. We have also revealed that shed GP activates permeability of HUVECs both directly and indirectly through cytokine release. Overall, this study suggests that shed GP may be one of the principal factors responsible for the early stimulation of immune cells that then produce high amounts of proinflammatory cytokines that, combined with massive virus replication and virus-induced cell damage, can lead to a septic shock-like syndrome and high mortality.