Thèse soutenue

Modélisation de la toxicocinétique des isomères cis et trans de la perméthrine et de ses métabolites chez le rat et de leur métabolisme sur hépatocytes humains
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Auteur / Autrice : Marie-Émilie Willemin
Direction : Céline BrochotÉric Leclerc
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomécanique, Bio-Ingénierie
Date : Soutenance le 21/11/2014
Etablissement(s) : Compiègne
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale 71, Sciences pour l'ingénieur (Compiègne)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomécanique et Bioingéniérie

Résumé

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Les pyréthrinoïdes sont des insecticides auxquels la population est quotidiennement exposée. Le composé parent est suspecté d’induire des perturbations neuronales et hormonales chez l’homme. Au sein de cette famille, la perméthrine (mélange d’isomère cis et trans) est le composé le plus utilisé dans le traitement des intérieurs de maison. Dans ce travail de thèse, nous proposons de développer un modèle PBPK pour la perméthrine et certains de ses métabolites urinaires, utilisés comme biomarqueurs d’exposition, et d’évaluer les interactions métaboliques des deux isomères. Trois étapes ont été suivies. Une méthode analytique par GC-MS/MS a été développée pour doser simultanément les composés dans les différentes matrices. Un modèle PBPK de la perméthrine chez le rat a été associé à un modèles PBPK réduit du DCCA et empirique du 4’-OH-PBA et du 3-PBA. Les paramètres toxicocinétiques de chaque composé ont été estimés dans un cadre Bayésien à partir d’expériences in vivo menées à la dose orale de 25 mg/kg de cis- ou trans-perméthrine chez le rat. Le modèle PBPK de la perméthrine a été vérifié sur des données de cinétique d’un mélange cis/trans. Le métabolisme hépatique de chaque composé a été quantifié chez l’homme sur des hépatocytes primaires dans des conditions optimales pour l’extrapolation in vitro-in vivo, en incubant les isomères séparément et en mélange. Ce travail de thèse souligne la possibilité d’établir un modèle PBPK générique pour les pyréthrinoïdes. L’absence d’interaction entre les isomères au niveau in vitro et lors de la vérification du modèle PBPK de la perméthrine pourrait simplifier la caractérisation de l’exposition à un mélange de pyréthrinoïdes.