Thèse soutenue

Rôle de l'activation de STAT3 dans l'agressivité des glioblastomes. : Cancérologie expérimentale.
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Auteur / Autrice : Zangbewende guy Ouedraogo
Direction : Pierre VerrelleMarc Gabriel Berger
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
Date : Soutenance le 19/12/2014
Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1 en cotutelle avec Université Joseph Ki-Zerbo (Ouagadougou, Burkina Faso)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer Resistance Exploring and Targeting
Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Lobaccaro
Examinateurs / Examinatrices : Innocent Pierre Guissou, Jacques Simpore, Philippe Bougnoux

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les gliomes sont des tumeurs du système nerveux central. Leur plus haut degré de malignité est le glioblastome (GBM), le plus fréquent des cancers du cerveau. Les patients atteints de GBM sont d’abord opérés (si possible) puis traités par la radiothérapie avec témozolomide concomitant et adjuvant. Ce traitement n’est cependant pas curatif, en partie en raison d’une radiorésistance primaire élevée des cellules de GBM. La voie de signalisation JAK/STAT3 (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription 3) semble contribuer à la gravité des GBM. STAT3 est une protéine intracellulaire de transduction du signal. Elle est activée par phosphorylation de ses résidus tyrosine 705 (pSTAT3-Y705) et sérine 727 (pSTAT3-S727). L’activation de la tyrosine 705 se produit en aval du signal induit par la liaison de la cytokine interleukine 6 (IL-6) à son complexe récepteur transmembranaire gp130-IL-6Rα. Les mécanismes d’activation de la sérine 727 sont moins bien caractérisés. Le rôle de l’activation de STAT3 dans la radiorésistance des GBM a été ici étudié. Une évaluation du niveau basal de pSTAT3-Y705, pSTAT3-S727 et de la radiorésistance intrinsèque a été faite sur un panel de 15 lignées de GBM humain. L’activation de STAT3 dans les lignées cellulaires de gliomes a été évaluée par western blot et la radiorésistance par la survie cellulaire à l’irradiation. En plus de la description de l’état basal d’activation de STAT3 dans les lignées cellulaires de gliomes, cette étude a mis en évidence pour la première fois, une corrélation de pSTAT3-S727 avec la radiorésistance intrinsèque des GBM. Une stratégie de blocage pharmacologique de STAT3 nous a permis d’identifier le Gö6976 comme inhibant la phosphorylation Y705 de STAT3 dans les cellules de GBM. Celui-ci s’est avéré inhiber aussi la phosphorylation S727 mais seulement dans les lignées de GBM pSTAT3-Y705 négatives. Le traitement par le Gö6976 ralentit la croissance des cellules de GBM, indépendamment du statut d’activation de STAT3. De façon intéressante, le Gö6976 a montré un pouvoir radiosensibilisant très significatif sur les lignées pSTAT3-Y705 négatives, ce qui est concordant avec la baisse du niveau de pSTAT3-S727. La pertinence de ces résultats est confortée par un marquage immunohistochimique sur des échantillons cliniques de GBM, montrant la présence à des degrés variables de pSTAT3-S727 dans toutes les cellules cancéreuses de tous les patients. En parallèle, une étude in vitro des fonctions de pSTAT3-S727 utilisant des dominants positif et négatif est en cours. En somme, nous avons démontré que pSTAT3-S727 participe à la radiorésistance intrinsèque et que pSTAT3-Y705 est un marqueur prédictif négatif de la réponse des cellules de GBM au Gö6976 à la fois comme inhibiteur de pSTAT3-S727 et radiosensibilisant. L’ensemble de nos résultats conforte l’intérêt d’une inhibition spécifique de pSTAT3-S727 pour radiosensibiliser les GBM et ainsi améliorer le traitement des patients.