Récepteurs sérotoninergiques de type 6 et traitement des troubles mnésiques : mécanismes impliqués et intérêts thérapeutiques

Type 6 serotonergic receptors and treatment of memory deficits

• Auteur / Autrice : Anne Quiedeville
• Direction : Thomas Fréret, Valentine Bouët
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe mémoire et plasticité comportementale (Caen2008-2016)
• Jury : Président / Présidente : Michel Boulouard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Fréret, Valentine Bouët, Michel Boulouard, Joanna Neill, Denis David, Jérôme Swinny
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Joanna Neill, Denis David

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse comportementale

Neurobiologie

Récepteurs de la sérotonine

Troubles de la mémoire

Neuropharmacologie

Résumé

Les traitements disponibles pour traiter les déficits cognitifs ayant une efficacité limitée, le besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques devient incontournable. Les récepteurs 5-HT6 (5-HT6R) représentent une cible intéressante, car plusieurs études pré-cliniques et cliniques ont montré que leur blocage avait des effets bénéfiques. Néanmoins les effets sous-tendant ces effets promnésiants restent méconnus. Grâce à des approches comportementales chez la souris, nous rapportons ici l’interaction complexe entre les 5-HT6R et le système cholinergique, qui dépend du type de mémoire étudié. De plus, nous avons démontré que le blocage chronique des 5-HT6R est efficace même à de très faibles doses, et n’entraîne pas d’effet secondaire majeur. La localisation des 5-HT6R, étudiée par immunohistochimie, révèle que les 5-HT6R pourraient moduler le traitement des informations lors de l’apprentissage. Les études de western blot et de qPCR ont montré que le blocage chronique des 5-HT6R modifiait leur expression, notamment dans le neocortex. De plus, le blocage chronique des 5-HT6R module la transmission dopaminergique dans le striatum, une région importante pour la mémoire ; et influence la plasticité neuronale en augmentant la survie des cellules hippocampiques. Ces effets représentent certainement des mécanismes important des effets promnésiants des antagonistes des 5-HT6R. Ces résultats démontrent le potentiel des 5-HT6R en tant que nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des troubles mnésiques liés au vieillissement physiologique ou pathologique.

As available therapies to treat cognitive disorders show their limits, there is a crucial need for new therapeutical strategies. 5-HT6 receptors (5-HT6R) represent an interesting target, as shown by the growing body of literature demonstrating the promnesiant effects of 5-HT6R antagonists. Beneficial effects have been observed in pre-clinical and clinical studies, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Through behavioural approaches in mice, we report herein a complex interplay between 5-HT6R and the cholinergic system, which depends on the memory system considered. Furthermore, we demonstrated that chronic 5-HT6R antagonist administration is safe and efficient on memory, even at very low doses. Immunohistochemical study revealed that the localization of 5-HT6R could participate in the modulation of information input during learning. Immunoblotting and qPCR showed that chronic 5-HT6R blockade modified their expression, notably by a decrease in the neocortex. Chronic 5-HT6R blockade also influenced the dopaminergic transmission in the striatum, a key region for memory, and modulated neuronal plasticity by increasing hippocampal cell survival. These effects certainly represent key features in the promnesiant effects displayed by 5-HT6R antagonists. These results highlight the potential of 5-HT6R as new therapeutic targets in the treatment of memory disorders associated with physiological and pathological ageing.