Les interactions protéines-protéines comme sources de conception de nouveaux médicaments anti-cancéreux

par Jade Fogha Ngwemeta

Thèse de doctorat en Pharmacochimie et modélisation moléculaire

Sous la direction de Ronan Bureau et de Jana de Oliveira Santos.


  • Résumé

    Les Interactions protéines-protéines (IPPs) sont importantes au sein de processus cellulaires et pathologies. La famille BCL-2 illustre bien cette notion, de par le maintien de l’équilibre entrela mort (apoptose) ou la survie cellulaire. La protéine MCL-1 par exemple, permet de promouvoir la survie par le biais d’interactions avec d’autres membres de la famille. Dansplusieurs cancers, un déséquilibre au sein de la famille est créé par la surexpression de MCL-1 qui assure une prolifération des cellules cancéreuseset confère aussi une résistance aux traitements(chimiothérapie). Dans ces types de cancers, l’inhibition de cette protéine et surtout l’inhibition de l’IPPsemble être une solution thérapeutique adéquate. Face à une absence d’inhibiteurs potentiels de MCL-1, à l’instar de plusieurs études, nous nous sommes orientés vers la conception de petites molécules capables de cibler et d’inhiber MCL-1,en exploitantdes méthodes in silico pour atteindre notre objectif. Premièrement, à travers des simulations de dynamique moléculaire des complexes entre MCL-1 et ses partenaires biologiques, les résidus impliqués dans la liaison et dans la spécificité de liaison ont été analysés. Ensuite, des analyses conformationnelles ont aidé àconcevoir des molécules avec des unités structurales pyridines et phényles. Ces dernières peuvent adopter une géométrie comparable à celle des hélices α, retrouvées à l’interface des complexes étudiés. Par ailleurs, des études de docking et de dynamique moléculaire ont montré que ces molécules sont capables d’interagir avec MCL-1. En définitive, certaines molécules présentent des activités inhibitrices intéressantes sur des cellules cancéreuses.

  • Titre traduit

    Protein-protein interactions as sources for new anti-cancer drugs design


  • Résumé

    Protein-Protein Interactions (PPIs) are important in several biological mechanisms and diseases. The BCL-2 family’s proteins, clearly illustrates this notion by maintaining a balance between cell death (apoptosis) and cell survival. For instance, MCL-1 protein induces cell survival by interacting with others BCL-2 family’s proteins. In many cancers, an imbalance between BCL-2 family’s members is produceddue to the overexpression of MCL-1 in order to assure proliferation of cancer cells and then cause resistance to chemotherapy treatment. For this type of cancer, inhibiting MCL-1 and in particular inhibiting PPI, appears to be a suitable therapeutic solution. Since there are no potential inhibitors for MCL-1 currently, many studies are moving towards the design of new classes of small molecules able to target and inhibit MCL-1 such as our study which used in silico approaches to achieve this goal. Firstly, molecular dynamic simulations on complexes between MCL-1 and its biological partnerships bring out residues involved in the binding and also in the binding specificity. Next, conformational analysis has allowed us to design molecules with pyridine and/or phenyl chemical structural units. These compounds are able to adopt similar geometry to α helix one, found in the interface of studied complexes. Otherwise, docking studies and molecular dynamic simulations have predicted that those molecules bind to the binding site of MCL-1. Finally, among those compounds, hit compounds show interesting inhibiting activities on cancer cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (263 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 242-257

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Madeleine Brès (Santé).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 CAEN 4063
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