Radiosynthèse et évaluation biologique de radiotraceurs pour la visualisation en TEP de l'apoptose et marquage au fluor-18 de β-fluoroamines via un intermédiaire aziridinium

par Marie Médoc

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Franck Sobrio.

Le président du jury était Thierry Lequeux.

Le jury était composé de Franck Sobrio, Thierry Lequeux, Jacques Barbet, Franck Suzenet, Mickaël Huiban, Cyril Papamicaël.

Les rapporteurs étaient Jacques Barbet, Franck Suzenet.


  • Résumé

    La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie médicale nécessitant l’utilisation de radiopharmaceutiques et permettant la visualisation au niveau moléculaire de nombreux phénomènes biologiques in vivo. L’apoptose est une forme de mort cellulaire programmée intervenant dans de nombreuses pathologies (ischémies, cancers, maladies autoimmunes…). De nombreuses thérapies déclenchent ce phénomène de mort cellulaire notamment en oncologie. L’observation de ce phénomène in vivo constitue un enjeu majeur pour le diagnostic, le pronostic et le suivi des thérapies. Plusieurs isatines inhibitrices des caspases-3 ont été marquées au fluor-18 puis évaluées in vivo sur des modèles d’ischémies cérébrales chez le rat. Deux radiotraceurs de référence, une isatine et le [18F]-ML-10 ont également été synthétisés puis comparés aux nouveaux radiotraceurs sur le même modèle animal. Aucun de ces radiotraceurs n’a permis de visualiser l’apoptose engendrée par l’ischémie. Le motif β-fluoroamine est présent dans de nombreuses molécules marquées au fluor-18 utilisées en TEP. Une nouvelle méthode de marquage de β-[18F]-fluoroamines a été développée à partir de l’ouverture d’un intermédiaire aziridinium par un ion [18F]-fluorure. Cette méthode permet de réaliser une substitution nucléophile à température ambiante à partir de l’analogue β-aminoalcool stable. Ce radiomarquage a été appliqué avec succès à différentes molécules dont certains radiopharmaceutiques connus.

  • Titre traduit

    Radiosynthesis and biological evaluation of radiotracers for the PET imaging of apoptosis and radiolabelling with fluoride-18 of β-fluoroamines via aziridinium intermediate


  • Résumé

    Positron emission tomography (PET) is an imaging technique which requires the use of radiopharmaceuticals and provides the in vivo visualization of various biological phenomena at a molecular level. Apoptosis is a programmed cell death involved in various pathologies as ischemia, cancers or autoimmune diseases. Several therapies trigger apoptosis in particular in the field of oncology. The in vivo vizualisation of apoptosis is a main stake for diagnostic, prognostic and monitoring of therapies. Several isatins as caspases-3 inhibitors were radiolabelled and evaluated in vivo in a rat model of cerebral ischemia. [18F]-ML-10 and an radiolabelled isatin both used as standard radiotracers were radiolabelled and evaluated within the same animal model as comparative references. None of those radiotracers permitted to image the apoptosis phenomenon induced by the cerebral ischemia. β-Fluoroamine moiety is present in various [18F]-radiolabelled molecules. A new method for the radiolabelling of β-[18F]-fluoroamines was developed by opening of aziridinium ring by [18F]-fluoride ion. This method allows a nucleophilic substitution reaction at room temperature starting from stable β-aminoalcohols providing an aziridinium intermediate. This radiolabelling reaction was applied with success to various molecules including known radiopharmaceuticals.

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  • Détails : 1 vol. (267 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 252-267

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