Régulation du métabolisme énergétique : étude du remodelage bioénergétique du cancer

Regulation of energy metabolism : study of Bioenergetics remodeling in cancer

• Auteur / Autrice : Emilie Obre
• Direction : Rodrigue Rossignol
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 12/12/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies rares : génétique et métabolisme (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Arsac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Flanklin Reza Rumjanek, Anne-Karine Bouzier-Sore
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Sonveaux, Jérôme Kluza

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sérine

Cellules cancéreuses

Mitochondries

Métabolisme énergétique

Mots clés libres

Métabolisme énergétique

Remodelage métabolique

Mitochondrie

Métabolisme de la sérine

Glucose déprivation

Energy metabolism

Bioenergetics remodeling

Mitochondria

Serine metabolism

Glucose deprivation

Résumé

Cette thèse étudie le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Trois modèles sont analysés par de nombreuses approches biochimiques et génétiques : (i) des cellules de poumon transduites avec une forme oncogénique de HRASG12V, (ii) des cellules HeLa soumises à une privation de glucose et (iii) des pièces chirurgicales de cancer du poumon. Sur chaque modèle, le remodelage métabolique observé met en jeu de nombreuses voies du catabolisme et de l’anabolisme, notamment la glutaminolyse et la biosynthèse de sérine. Ce travail révèle un rôle important des mitochondries dans ce remodelage, à la fois pour l’apport d’énergie et pour la synthèse d’antioxydants et d’acides aminés, mais aussi de phospholipides. J’ai montré l’impact étendu d’une simple mutation HRASG12V sur un très grand nombre de processus, révélant ainsi l’importance de la génétique dans le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Toutefois, la privation de glucose induit elle aussi un remarquable remodelage à de très nombreux niveaux, depuis l’épissage des ARN messagers jusqu’à la synthèse de sérine. Enfin, cette thèse identifie deux classes bioénergétiques de tumeurs du poumon, ouvrant de nombreuses perspectives pour le diagnostic et la compréhension de ce type de tumeurs, mais aussi pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées. Les résultats identifient des biomarqueurs et des cibles validées sur nos modèles in vitro. Les perspectives de cette thèse vont consister à la transposition de ces approches à la clinique.

This thesis investigates the metabolic remodeling of cancer cells. Three models are analyzed by different biochemical and genetic approaches: (i) lung cells transduced with oncogenic HRASG12V, (ii) HeLa cells challenged with glucose deprivation and (iii) surgical pieces of lung tumors. On each model the observed metabolic remodeling involves numerous catabolic and anabolic pathways, including glutaminolysis and serine biosynthesis. Our work revealed an important role of mitochondria in metabolic remodeling, both for the supply of energy and for the synthesis of antioxidants and amino acids, but also phospholipids. We show the extent of a single mutation HRASG12V on a very large number of metabolic processes, revealing the importance of genetics in the metabolic remodeling of cancer cells. However, glucose deprivation also induced a remarkable remodeling at many levels of cell metabolism, from the splicing of messenger RNAs to serine biosynthesis. In the third part, this thesis identified two bioenergetic classes of lung tumors, opening interesting opportunities for the diagnosis and understanding of this type of tumor, but also to propose appropriate therapeutic strategies. The results identify biomarkers and targets validated in our in vitro models. The outlook of this thesis will be to the implementation of these approaches in the clinic