Oncogénèse des lymphomes cutanés B

B-cell cutaneous lymphomas oncogenesis

• Auteur / Autrice : Anne Liên Pham-Ledard
• Direction : Jean-Philippe Merlio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 16/12/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Histologie et Pathologie Moléculaire des Tumeurs
• Jury : Président / Présidente : Martine Bagot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Jardin, Selim Aractingi, Pierre Soubeyran, Marie Beylot-Barry, François-Xavier Mahon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christiane Bergman-Copie, Fabrice Jardin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphome B

Cancérogenèse

Mots clés libres

Lymphome cutané B

Oncogenèse

Mutation

Cutaneous B-cell lymphoma

Oncogenesis

Mutation

Résumé

Les lymphomes cutanés primitifs B comprennent 2 formes indolentes (lymphomes des centres folliculaires et de la zone marginale) et une forme clinique agressive, le lymphome B diffus à grandes cellules de type jambe. Si le lymphome des centres folliculaires ne présente le plus souvent pas la translocation t(14;18) à l'origine d'une dérégulation de BCL2 caractéristique des lymphomes folliculaires ganglionnaires, elle peut être identifiée en FISH dans 8,7% des cas et représenter un risque d'extension extra-cutanée. En revanche, l'étude de l'oncogenèse des lymphomes B de type jambe révèle des mécanismes communs d'oncogenèse avec les lymphomes B diffus à grandes cellules ganglionnaires, avec une répartition différente des altérations. Notamment, la mutation du gène MYD88L265P qui encode une protéine adaptatrice de la voie des Toll-like récepteurs responsable de l'activation constitutive de la voie NFκB, est très fréquemment observée (69% des cas) et est associée à une survie spécifique plus courte. De plus, contrairement aux autres lymphomes cutanés B, les cellules tumorales sont porteuses de multiples anomalies comme des translocations ou des délétions. D'autres arguments issus de l'analyse des séquences des gènes des immunoglobulines nous permettent de présumer que la cellule d'origine est un lymphocyte B mature, post-centre germinatif. Le fort taux de mutations identifiées reflète l'hypermutation somatique acquise à l'occasion du passage par le centre germinatif, mais l'expression d'un isotype primaire d'anticorps (IgM) suggère un blocage de la différentiation plasmocytaire terminale notamment pour la commutation isotypique.

Cutaneous B-cell lymphomas are represented by indolent B-cell lymphomas (follicle center and marginal zone), and primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type which is characterized by an aggressive behavior. Primary cutaneous follicle center lymphoma usually do not harbor the t(14;18) translocation, which is characteristic of nodal follicular lymphoma and conduct to BCL2 overexpression. However, it can be observed by FISH in 8.7% of cutaneous cases and seems to be associated with extra-cutaneous disease. In contrast, primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type shows common genetic alterations with its nodal counterpart diffuse large B-cell lymphoma, suggestive of common oncogenesis pathways, with distinct frequencies and repartition ofmutations. Especially, the MYD88L265P mutation that encodes an important adaptator protein of the Toll-like receptor pathway, activating NFκB, is very frequent (69% of cases) and associated with a shorter specific survival. Moreover, contrary to indolent primary cutaneous B-cell lymphoma, tumour cells often harbor multiple genetic alterations such as translocations and deletions. The analysis of the immunoglobulin genes sequences led us to suppose that the cell of origin could be a post germinal-center mature B-cell. Highly mutated sequences are the reflection of the germinal center passage, but IgM expression suggests a terminal differentiation blockage, notably with a class switch recombination defect.