Implication de la protéine Rnd3/RhoE dans la physiologie et la carcinogenèse hépatiques

Role of Rnd3/RhoE in hepatic physiology and carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Lisa Paysan
• Direction : Violaine Moreau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/12/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : François Doignon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Schuster
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Evelyne Bloch-Gallego, Catherine Schuster

Mots clés

Mots clés contrôlés

GTPases

Carcinome hépatocellulaire

Cancérogenèse

Mots clés libres

RND3/RhoE GTPase

Souris

Regeneration hépatique

Invasion

Carcinoma hépatocellulaire

Invadosomes

RND3/RhoE GTPase

Mice

Liver regeneration

Invasion

Hepatocellular carcinoma

Invadosomes

Résumé

L'étude des mécanismes moléculaires de la carcinogenèse hépatique a montré l'implication de la RhoGTPase, Rnd3/RhoE. La protéine Rnd3 est sous-exprimée dans le carcinome hépatocellulaire et la diminution de son expression engendre, in vitro, une augmentation de l'invasion des hépatocytes tumoraux. Sur la base de ces travaux, ce projet de thèse s'est décomposé en deux axes. Le premier axe a été d'étudier le rôle de Rnd3 dans la carcinogenèse ainsi que dans la physiologie hépatique in vivo. Ce projet a débuté par la génération d'un modèle murin présentant un KO conditionnel ethépato-spécifique de Rnd3 {KORnd3). L'utilisation de plusieurs stratégies s'est révélée nécessairepour obtenir une extinction protéique de Rnd3 dans la majorité des hépatocytes chez les souris KO. Après hépatectomie des deux tiers, les premiers résultats montrent un retard de régénération hépatique chez les souris KORnd3. En ce qui concerne la carcinogenèse hépatique, nous avons mis en place un modèle de carcinogène chimique en utilisant le diéthylnitrosamine et un modèle de carcinogénèse spontanée chez les animaux KORnd3Hep. Le deuxième axe a porté sur l'étude des invadosomes, structures d'actine impliquées dans l'invasion cellulaire. Nous avons établi une signature minimum pour les invadosomes, impliquant la GTPase Cdc42 et la protéine d'échafaudage TksS. Nos résultats suggèrent également une implication de Rnd3 dans la fonction de dégradation des invadosomes. Ce travail de thèse a ainsi permis d'apporter de nouveaux outils et de nouvellespistes quant à l'implication de Rnd3 dans la physiopathologie hépatique et dans l'invasion cellulaire.

The study of the molecular mechanisms involved in hepatic carcinogenesis revealed the significant down-regulation of the RhoGTPase Rnd3/RhoE in hepatocellular carcinoma as compared to non- tumor liver. Rnd3 down-regulation provides an invasive advantage to tumor hepatocytes suggesting that RND3 might represent a metastasis suppressor gene in hepatocellular carcinoma. This PhD work was divided in two axes. We first studied the role of Rnd3 in the mouse liver using carcinogenesis and liver regeneration protocols. We thus generated conditional and liver specific Rnd3 KO mice (KORnd3Hep). The first results obtained after partial hepatectomy suggest a delay in liver regeneration for the KORnd3Hep mice. We also developed a carcinogenesis strategy in KORnd3Hep mice using diethylnitrosamine treatment. The second axis focused on invadosomes, which are actin-based structures involved in cell invasion. We have determined a minimal and universal molecular signaturefor functional invadosomes, which involves the RhoGTPase Cdc42 and the adaptor protein TksS. We also highlighted the role of Rnd3 in invadosome degradation. ln conclusion, this work provides new tools and new insights on Rnd3 function in hepatic physiopathology and cellular invasion.