Synthetic approaches towards bis-spiroketal fragment of 13-desmethyl spirolide C
Approches synthétiques au fragment bis-spirocétal du 13-desméthyle spirolide C
Résumé
Spirolides are marine macrocyclic neurotoxic phycotoxines which concentrateduring algal blooms, causing public health issues. First absorbed and concentrated by seafood,they are then potentially transmitted to marine wildlife and humans through the food chain. To date, the mode of action of spirolides is not fully elucidated and the toxicity toward humans stillneed studies. Considering their low bioavailability, their synthesis proves to be crucial to have enough material for pharmacological studies. These thesis works, performed in collaboration with Dr. Guillou’s team at ICSN, were aiming at the total synthesis of 13-desmethyl spirolide C, the most potent member of the spirolide family (IC50 = 5-8 μg.kg-1 i.p.). The envisioned synthetic strategy implies a disconnection of the molecule into two fragments. Our target, the bisspiroketal fragment, was obtained through acidic cyclisation of a 1,4-diketone formed via a sila-Stetter reaction. This manuscript first reports the methodology for the key sila-Stetter typereaction, and then the different approaches which have led to the synthesis of the C10-C24 bisspiroketalfragment of 13-desmethyl spirolide C. In order to form the stereogenic centers presents on the intermediate 1,4-diketone, enantioselective pathways and then diastereoselective pathways, relying on the use of chiral auxiliaries, were initially explored. Eventually these centers were generated from chiral pool and the tertiary alcohol present on the fragment was formed through self-regeneration of chirality.
Les spirolides sont des phycotoxines marines macrocycliques neurotoxiques qui s’accumulent lors d’efflorescences algales, posant ainsi des problèmes de santé publique.Absorbés puis concentrés par les organismes filtreurs, ils sont ensuite potentiellement transmis,via la chaîne alimentaire, aux animaux marins et à l’Homme. A ce jour, le mode d’action des spirolides n’est pas totalement élucidé et la toxicité vis-à-vis de l’Homme reste encore à étudier. Dans ce but et compte tenu de leur faible biodisponibilité, leur synthèse s’avère indispensable pour disposer de quantités suffisantes à leur étude pharmacologique. Ces travaux de thèse, menés en collaboration avec l’équipe du Dr. Guillou à l’ICSN, visaient la synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C, membre le plus toxique de la famille des spirolides (DL50 = 5-8 μg.kg-1i.p.). La stratégie de synthèse envisagée implique une déconnexion de la molécule en deux fragments. Notre cible, le fragment bis-spirocétal, a été obtenue par cyclisation en milieu acide d’une dicétone-1,4 issue d’une réaction de sila-Stetter. Ce manuscrit rapporte, dans un premier temps, l’étude de la réaction clé de type sila-Stetter, et, dans un second temps, les différentes approches ayant mené à la synthèse du fragment bis-spirocétal C10-C24 du 13-desméthyle spirolide C. Pour former les centres stéréogènes présents sur la dicétone-1,4 intermédiaire, des voies de synthèse énantiosélectives puis diastéréosélectives, reposant sur l’emploi de copules chirales, ont initialement été explorées. Finalement, ces centres ont été générés en exploitant le pool chiral et l’alcool tertiaire présent sur le fragment a été formé par régénération de chiralité.
Origine : Version validée par le jury (STAR)