Conséquences comportementales et synaptiques de l’absence de la protéine IL1RAPL1 chez la souris, un modèle de désordre intellectuel

Behavioral and synaptic consequences following removal of the Il1rapl1 gene in mice, a model of intellectual disability

• Auteur / Autrice : Xander Houbaert
• Direction : Yann Humeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/11/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Lambolez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Herry, Carlo Sala
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Lambolez, Nael Nadif Kasri

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tonsille palatine

Développement neurologique

Plasticité neuronale

Mots clés libres

IL1RAPL1

Désordre intellectuel

Balance inhibition/excitation

Peur conditionnée

Amygdale

Optogénétique

IL1RAPL1

Intellectual disability

Inhibitory/excitatory balance

Fear conditioning

Amygdala

Optogenetics

Résumé

Les désordres intellectuels (DI) comprennent une collection hétérogène de désordresneurodéveloppementaux qui émergent pendant l’enfance. Ils ont une incidence de 1 à 3% dansla population et sont associés avec des déficits dans les fonctions mentales et adaptives. Denombreuses mutations ont été identifiées dans des gènes codant pour des protéines quiremplissent des fonctions biologiques très diverses dans le cerveau. Parmi ces protéines,certaines sont enrichies à la synapse, supposant que les déficits cognitifs associés aux DIpourraient être reliés à des déficits synaptiques. L’objectif scientifique de notre équipe et decomprendre le rôle de certaines protéines dans la fonction synaptique et la cognition enutilisant des souris génétiquement modifiées portant des mutations dans le gènecorrespondant. Je me suis concentré sur Il1rapl1, un gène codant pour la protéine Interleukinreceptor-accessory-protein-like-1. Des mutations ou micro-délétions dans ce gène sont liés audéveloppement de DI chez l’homme. Dans les neurones, Il1rapl1 code pour une protéinetransmembranaire qui serait impliquée dans la formation et/ou la stabilisation de synapsesexcitatrices. Les conséquences de l’absence d’IL1RAPL1 à des niveaux plus intégrés restaientpeu étudiées lors du début de ma thèse. J’ai utilisé une souris déficiente pour IL1RAPL1 (KO) afinde comprendre le lien entre les déficits comportementaux et la fonction synaptique. Pour cela,j’ai soumis des souris KO à des taches comportementales de peur conditionnée. J’ai ensuiteutilisé une combinaison d’approches in vitro, ex vivo et in vivo afin de caractériser la fonctionsynaptique dans les circuits neuronaux dédiés : l’amygdale latérale et basolatérale. Desenregistrements electrophysiologiques ont montré une dérégulation de la balance entre latransmission inhibitrice et excitatrice (I/E) dans l’amygdale de souris Il1rapl1 KO, causant ainsides déficits dans la capacité d’acquérir et d’exprimer la mémoire de peur conditionnée. Lacorrection de ce déficit synaptique in vivo par pharmacologie ou par optogénétique a permis derestaurer le comportement chez les souris KO.

Intellectual disability (ID) comprises a highly heterogeneous collection of neurodevelopmentaldisorders that arise during childhood. They have an incidence of 1-3% in the population withimpairments in mental and adaptive functions. While the etiologies of IDs are thought to bevery heterogeneous, a significant proportion of ID has genetic origins. Mutations in single IDgenes lead to dysfunctions in proteins that fulfill highly different biological functions in thebrain. Interestingly, ID-related proteins are often found enriched at synapses, suggesting thatcognitive impairments defining ID could be related to alterations of synaptic function. The maingoal of our research team is to understand the role of ID-related proteins in synaptic functionand cognition using mouse models bearing gene mutations associated to ID in humans. Myresearch focused on the study of Il1rapl1, a gene coding for the Interleukin-receptor-accessoryprotein-like-1 protein. Micro-deletions or point mutations in this gene are directly linked to thedevelopment of ID and autism spectrum disorder in humans. In neurons, Il1rapl1 encodes atrans-membrane protein and several in vitro experiments point to its important role in thedifferentiation and formation/stabilization of excitatory synapses trough interactions withpresynaptic, trans-synaptic or postsynaptic partners. However, the consequences of Il1rapl1deficiency at more integrated levels remains poorly understood. The principal objective of mythesis is to explore the link between synaptic deficits and behavioral impairments in Il1rapl1-deficient mice. To achieve that, wild-type and mutant animals were first submitted to fearlearning tasks. I then used a combination of in vivo, ex vivo and in vitro functional essays tocharacterize synaptic functions in behaviorally relevant neuronal circuits. Ultimately, ourworking hypothesis were challenged in vivo by pharmacological and optogenetic approaches tonormalize behavioral deficits in Il1rapl1 KO mice. Altogether my work demonstrates thatInhibitory/Excitatory imbalances associated with the absence of Il1rapl1 impaired both thecapacity to form new memories as well as the expression of previously formed memories.