Recherche Avancée

Thèse soutenue

Characterization Of The Ubiquitin Ligase PDZRN3 As A Novel Actor Of Wnt Pathways In Vascular Morphogenesis And Integrity

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Auteur / Autrice : Raj Nayan Sewduth
Direction : Cécile Duplàa
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
Date : Soutenance le 18/11/2014
Etablissement(s) : Bordeaux
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie des maladies cardiovasculaires (Pessac, Gironde)
ÉTablissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
Jury : Président / Présidente : Elisabeth Tournier-Lasserve
Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Macrez
Rapporteurs / Rapporteuses : Elisabeth Tournier-Lasserve, Stéphane Germain

Résumé

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Parmi les récepteurs Frizzled, Frizzled 4 est le seul à avoir un phénotype vasculaire fort. Parcriblage, nous avons identifié l’ubiquitine ligase PDZRN3 en tant que nouveau partenaire de la protéineadaptatrice Dvl3 qui agit en aval de Fzd4. En utilisant des modèles murins inductibles, nous montronsque la délétion de PDZRN3 induit une létalité embryonnaire suite à des défauts de vascularisation dusac amniotique ; et que PDZRN3 est requis pour une vascularisation normale de la rétine. De par sonactivité d’ubiquitine ligase, PDZRN3 induit la prise en charge du complexe Fzd4/ Dvl3 par les vésiculesd’endocytose ce qui permet la transduction du signal après fixation du ligand Wnt5a sur le récepteurFzd4. PDZRN3 régule également le maintien des jonctions des cellules endothéliales et l’intégrité de labarrière hémato-encéphalique. La délétion de PDZRN3 stabilise les microvaisseaux après ischémiecérébrale. PDZRN3 induit la disruption des jonctions serrées et la rupture de la barrièrehématoencéphalique en ubiquitinant la protéine d’échafaudage MUPP1.