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Thèse Année : 2014

Study of DNA repair factor Xeroderma pigmentosum group C (XPC) in hematopoietic stem cells

Etude du facteur de réparation de l’ADN, Xeroderma pigmentosum du groupe C (XPC), dans les cellules souches hématopoïétiques

Résumé

DNA damage may accumulate in hematopoietic stem cells (HSC) due to external ormetabolic stresses, leading to perturbation in their function and/or maintenance. Nucleotide excisionrepair (NER), initiated in the DNA by the stop of transcription (TCR) or by the recognition of distortionsin transcribed regions (GGR), is necessary for long-term hematopoiesis. XPC, a key factor in GGR, isimplicated in oxidative stress. The laboratory has demonstrated that XPC loss leads to theaccumulation of mutations, metabolic stress and carcinogenesis. Our objective is to evaluate XPCexpression and its role in HSC maintenance and differentiation. Results showed that XPC is highlyexpressed in immature CD34+ cells compared to mature CD34- cells. In addition, XPC appeared withthree different molecular weights, certainly linked to post-translational modifications. XPC silencing byshRNA did not affect the proliferation or the progenitor ability of CD34+ cells in vitro. However, deficientcells transplanted in immunodeficient mice disappeared progressively, suggesting the loss of HSCs ortheir differentiation capacity. Postulating that mutations accumulate with time, we have studiedhematopoiesis in young and aged XPC deficient mice. Differences described in young and agedhematopoiesis systems were found but, surprisingly, no difference was observed between wild typeand mutant mice at any age or genotoxic stress. Data from human cells demonstrate a potential rolefor XPC in HSC but new investigations are necessary to better understand the mechanisms implicatedand if XPC may participate in leukemogenesis.
Les dommages de l'ADN peuvent s’accumuler dans les cellules souches hématopoïétiques(CSH) suite aux stress externes ou métaboliques et perturber leur fonctionnement et/ou leur maintien.La réparation par excision de nucléotides (NER), initiée par l’arrêt de la transcription (TCR) ou par lareconnaissance de distorsions des régions non transcrites (GGR) de l’ADN, est nécessaire àl’hématopoïèse à long terme. XPC, un facteur clé du système GGR, participe à d’autres réponses austress oxydatif. Le laboratoire a montré que la perte de XPC provoque l’accumulation de mutations, unstress métabolique et la carcinogenèse. Notre objectif est d’évaluer son expression et son rôle dans lemaintien et la différenciation des CSH. Nos résultats montrent qu’il est plus exprimé dans les cellulesimmatures CD34+ que dans les CD34- matures. Aussi, XPC apparaît sous trois poids moléculairesdifférents certainement liés à des modifications post-traductionnelles. Son extinction par ARNinterférence n'affecte ni la prolifération ni la capacité progénitrice in vitro des cellules CD34+.Cependant, les cellules déficientes implantées chez des souris immunodéficientes disparaissentprogressivement suggérant une perte des CSH ou de leur capacité de différenciation. Postulant queles mutations s’accumulent avec le temps, nous avons étudié l’hématopoïèse chez des sourisdéficientes en XPC jeunes et âgées. Les différences décrites dans l’hématopoïèse chez les individusjeunes et âgés sont retrouvées mais, de manière surprenante, aucune différence entre les animauxsauvages et mutés quelque soit l’âge ou le stress génotoxique n’est observée. Les résultats obtenussur les cellules humaines démontrent un rôle potentiel de XPC dans l’hématopoïèse, mais denouvelles investigations sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes impliqués, et lapossible participation de XPC dans la leucémogenèse.
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Dates et versions

tel-01407359 , version 1 (02-12-2016)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01407359 , version 1

Citer

Abir Zebian. Etude du facteur de réparation de l’ADN, Xeroderma pigmentosum du groupe C (XPC), dans les cellules souches hématopoïétiques. Biologie cellulaire. Université de Bordeaux, 2014. Français. ⟨NNT : 2014BORD0223⟩. ⟨tel-01407359⟩
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