Modélisation de l'électroperméabilisation à l'échelle cellulaire

Cell electropermeabilization modeling

• Auteur / Autrice : Michael Leguebe
• Direction : Thierry Colin, Clair Poignard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées et calcul scientifique
• Date : Soutenance le 22/09/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques et informatique (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement d'accueil : Université Bordeaux-I (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Bordeaux - Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Centre de recherche Inria de l'université de Bordeaux (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Otared Kavian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frederic Gibou, Lluis Maria Mir
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Hubert, Bertrand Maury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse numérique

Perméabilité

Cellules

Modèles mathématiques

Électroporation

Mots clés libres

Électroperméabilisation

Diffusion surfacique discrète

Méthodes numériques sur grille cartésienne

Équations aux dérivées partielles

Cellules

Electropermeabilization

Cells

Partial differential equations

Numerical methods on cartesian grid

Discrete surface diffusion

Résumé

La perméabilisation des cellules à l’aide d’impulsions électriques intenses, appelée électroperméabilisation, est un phénomène biologique impliqué dans des thérapies anticancéreuses récentes. Elle permet, par exemple, d’améliorer l’efficacité d’une chimiothérapie en diminuant les effets secondaires, d’effectuer des transferts de gènes, ou encore de procéder à l’ablation de tumeurs. Les mécanismes de l’électroperméabilisation restent cependant encore méconnus, et l’hypothèse majoritairement admise par la communauté de formation de pores à la surface des membranes cellulaires est en contradiction avec certains résultats expérimentaux.Le travail de modélisation proposé dans cette thèse est basé sur une approche différente des modèles d’électroporation existants. Au lieu de proposer des lois sur les propriétés des membranes à partir d’hypothèses à l’échelle moléculaire, nous établissons des lois ad hoc pour les décrire, en se basant uniquement sur les informations expérimentales disponibles. Aussi, afin de rester au plus prèsde ces dernières et faciliter la phase de calibration à venir, nous avons ajouté un modèle de transport et de diffusion de molécules dans la cellule. Une autre spécificité de notre modèle est que nous faisons la distinction entre l’état conducteur et l’état perméable des membranes.Des méthodes numériques spécifiques ainsi qu’un code en 3D et parallèle en C++ ont été écrits et validés pour résoudre les équations aux dérivées partielles de ces différents modèles. Nous validons le travail de modélisation en montrant que les simulations reproduisent qualitativement les comportements observés in vitro.

Cell permeabilization by intense electric pulses, called electropermeabilization, is a biological phenomenon involved in recent anticancer therapies. It allows, for example, to increase the efficacy of chemotherapies still reducing their side effects, to improve gene transfer, or to proceed tumor ablation. However, mechanisms of electropermeabilization are not clearly explained yet, and the mostly adopted hypothesis of the formation of pores at the membrane surface is in contradiction with several experimental results.This thesis modeling work is based on a different approach than existing electroporation models. Instead of deriving equations on membranes properties from hypothesis at the molecular scale, we prefer to write ad hoc laws to describe them, based on available experimental data only. Moreover, to be as close as possible to these data, and to ease the forthcoming work of parameter calibration, we added to our model equations of transport and diffusion of molecules in the cell. Another important feature of our model is that we differentiate the conductive state of membranes from their permeable state.Numerical methods, as well as a 3D parallel C++ code were written and validated in order to solve the partial differential equations of our models. The modeling work was validated by showing qualitative match between our simulations and the behaviours that are observed in vitro