Impact fonctionnel de mutations somatiques dans le gène ERN1 (IRE1ΑLPHA) dans les glioblastomes

Impact of functional somatic mutations in the gene ERN1 (IRE1ALPHA) in glioblastomas

• Auteur / Autrice : Stephanie Lhomond
• Direction : Eric Chevet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 25/04/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Michel Moenner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Foufelle, Serge Manié

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réticulum endoplasmique

Glioblastome

Mots clés libres

Réticulum endoplasmique

Stress

IRE1α

ERN1

Cancer

Glioblastome

Endoplasmic reticulum

Stress

IRE1α

ERN1

Cancer

Glioblastoma

Résumé

Dans les cellules eucaryotes, des altérations du microenvironnement cellulaire ou desmutations des protéines de la voie de sécrétion induisent un stress du RE et activent uneréponse adaptative nommée UPR. Les signaux intracellulaires associés à l’UPR sont transmisde la lumière du RE vers le noyau par trois protéines transmembranaires dont IRE1α aussiappelée ERN1. Lors d'un stress du RE, IRE1α s'oligomérise, activant ses domaines kinase etendoribonucléase desquelles découle une signalisation intracellulaire complexe. Denombreuses études reliant l'UPR au cancer désignent IRE1α comme un acteur majeur de latumorigenèse, en particulier dans la croissance et la vascularisation des glioblastomes (GBM),bien que les mécanismes précis mis en jeu restent à déterminer. Des études menées dans notrelaboratoire ont identifié deux cibles de l'activité endoribonucléase d'IRE1α (RIDD) : SPARCet PER1, comme effecteurs respectifs des effets pro-migratoire, pro-angiogénique et proprolifératifd'IRE1α dans les GBM. De plus, ces dernières années, le séquençage d'IRE1α apermis d'identifier environ cinquante mutations, dont quatre non silencieuses ont étéidentifiées dans des biopsies de GBM. L'expression de ces quatre mutations, dont A414Tidentifiée dans le laboratoire, dans les cellules U-87 MG, et l'implantation de ces cellules dansle cerveau de souris a permis de mettre en évidence le rôle pro tumoral de la mutation A414Tet le rôle anti-tumoral de la mutation P336L. A414T stabilise les oligomères d'IRE1α, suractivantles voies de signalisation en aval et conduisant à une croissance plus rapide et unevascularisation plus importante des tumeurs. Ainsi, nos travaux confirment qu'IRE1α est unrégulateur central du développement des GBM et pourrait constituer un marqueur pronostic etune cible thérapeutique des GBM.

In eukaryotic cells, alterations in the cellular microenvironment or mutations in the protein secretory pathway induce ER stress and activate an adaptive response termed UPR. The intracellular signals associated with UPR are transmitted from the ER lumen to the nucleus by three transmembrane proteins among which IRE1α also called ERN1. During ER stress, IRE1α oligomerizes, activating its kinase and endoribonuclease domains and a downstream complex intracellular signaling. Many studies linking the UPR to cancer point to IRE1α as a major player in tumorigenesis, particularly in the growth and vascularization of glioblastomas (GBM), although the precise mechanisms involved remain to be determined. Studies led in our laboratory have identified two targets of IRE1α endoribonuclease activity (RIDD): SPARC and PER1 as respective effectors of pro–angiogenic, pro-migratory and proproliferative effects of IRE1α in GBM. In addition, in recent years, IRE1α sequencing identified around fifty mutations, four of which have been identified in GBM biopsies. The expression of these four mutations, including A414T identified in the laboratory, in the U-87 MG cells, and implantation of these cells into mouse brain has highlighted the pro-tumoral role of the A414T mutation and the anti-tumor role of the P336L mutation. A414T oligomers stabilize IRE1α, over-activating downstream signaling pathways and leading to a faster growth and greater tumor vascularization. Thus, our work confirms that IRE1α is a central regulator of GBM development and may be a prognostic marker and therapeutic target in GBM.