Mécanismes physiopathologiques de la forme AR-CMT2A de la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Physiopathological mecanisms study of the autosomal recessive form AR-CMT2A of Charcot-Marie-Tooth desease.

• Auteur / Autrice : Sitraka Rabarimeriarijaona
• Direction : Valérie Delague
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique humaine
• Date : Soutenance le 19/12/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique médicale et génomique fonctionnelle (Marseille ; 2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Cau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Delague, Pierre Cau, Gisèle Bonne, Cédric Raoul
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gisèle Bonne, Cédric Raoul

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mutation faux-sens

Modèles animaux de maladie humaine

Protéines myéline

physiologie

Lamine A

génétique

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Mots clés libres

Cmt

Lamine

C-Jun

Hes5

Lmna

Résumé

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladie neurologique héréditaire du système nerveux périphérique. A ce jour, près de 80 gènes sont décrits comme étant à l’origine d’une forme de CMT dont tous les modes de transmission sont connus. AR-CMT2A est due à une mutation faux-sens homozygote, c.892C>T, dans l’exon 5 du gène LMNA et conduit à la substitution d’une Arginine par une Cystéine (p.Arg298Cys) au sein d’un motif conservé du domaine central coil des Lamines de type A. L’étude présentée ici fait suite à un certain nombre d’observations ayant démontré la diminution de l’expression du gène dans les cellules de patients, et la perte d’interaction entre les Lamines A/C mutées et le facteur de transcription c-Jun. Or celui-ci participe au complexe régulateur AP-1 pour lequel le promoteur du gène LMNA possède deux éléments de fixation. L’ensemble du travail exposé dans ce manuscrit s’est donc basé sur l’hypothèse selon laquelle les Lamines de type A auraient la capacité de réguler leur propre expression et seraient capables, dans le nerf périphérique, d’établir des interactions avec des partenaires spécifiques du nerf périphérique.

Charcot-Marie-Tooth (CMT) disorders constitute a complex and heterogeneous group of hereditary motor and sensory neuropathies characterized by muscle weakness and wasting, foot and hand deformities and electrophysiological changes. Genetically, CMT is characterized by a great heterogeneity, with all modes of inheritance and more than 50 genes described to date. My PhD work focuses on AR-CMT2A, a rare autosomal recessive axonal form of CMT, due to a unique homozygous missense mutation c.892C>T in LMNA exon 5, which leads to the substitution of an arginine by a cysteine (p.Arg298Cys) within a conserved motif in the central rod domain of A-type Lamins. My work aimed at providing clues toward a better understanding of the physiopathological mechanisms underlying AR-CMT2A and is based on previous results for my research team, showing a decrease in the expression of LMNA in patients’ cells, and a loss of interaction between A-type Lamins and the transcription factor c-Jun in patients’ cells. c-Jun is a member of the AP-1 complex, a well-known dimeric transcription factor, and for which interestingly, the LMNA promoter has two binding sites. All the work outlined in this manuscript is based on the hypothesis that A-type Lamins, have the capacity to regulate their own expression and therefore, are also most probably involved in interactions with partners involved in gene regulation, in particular in the Peripheral Nerve System.