Méthodes d'analyse statistique pour données répétées dans les essais cliniques : intérêts et applications au paludisme

Statistical method for analysis of recurrent events in clinical trials : interest and applications to malaria data

• Auteur / Autrice : Issaka Sagara
• Direction : Jean Gaudart, Roch Giorgi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Recherche clinique et santé publique
• Date : Soutenance le 17/12/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences économiques et sociales de la santé & traitement de l’information médicale (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Ogobara Doumbo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Gaudart, Roch Giorgi, Ogobara Doumbo, Ahmadou Alioum, Anta Tal-Dia, Stéphane Picot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ahmadou Alioum, Anta Tal-Dia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles statistiques

Pyriméthamine

épidémiologie

Mali

Fluorènes

Éthanolamines

traitement médicamenteux

Paludisme

Artémisinines

Antipaludiques

usage thérapeutique

Amodiaquine

Mots clés libres

Paludisme

Essais cliniques

Traitements

Evènements récurrents

Extension du modèle Cox

Modèle de fragilité

Equations d'Estimation Généralisés (GEE)

Modèle à variable latente (GLLAMM)

Sécurité

Données regroupées ou agrégées

Malaria

Clinical trials

Treatments

Recurrent events

Extended Cox model

Frailty model

Generalized estimating equation (GEE)

Generalized linear and latent mixed model (GLLAMM)

Safety

Pooled data

Résumé

De nombreuses études cliniques ou interventions de lutte ont été faites ou sont en cours en Afrique pour la lutte contre le fléau du paludisme. En zone d'endémie, le paludisme est une maladie récurrente. La revue de littérature indique une application limitée des outils statistiques appropriés existants pour l'analyse des données récurrentes de paludisme. Nous avons mis en oeuvre des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données répétées d'essais thérapeutiques de paludisme. Nous avons également étudié les mesures répétées d'hémoglobine lors du suivi de traitements antipaludiques en vue d'évaluer la tolérance ou sécurité des médicaments en regroupant les données de 13 essais cliniques.Pour l'analyse du nombre d'épisodes de paludisme, la régression binomiale négative a été mise en oeuvre. Pour modéliser la récurrence des épisodes de paludisme, quatre modèles ont été utilisés : i) Les équations d'estimation généralisées (GEE) utilisant la distribution de Poisson; et trois modèles qui sont une extension du modèle Cox: ii) le modèle de processus de comptage d'Andersen-Gill (AG-CP), iii) le modèle de processus de comptage de Prentice-Williams-Peterson (PWP-CP); et iv) le modèle de Fragilité partagée de distribution gamma. Pour l'analyse de sécurité, c'est-à-dire l'évaluation de l'impact de traitements antipaludiques sur le taux d'hémoglobine ou la survenue de l'anémie, les modèles linéaires et latents généralisés mixtes (« GLLAMM : generalized linear and latent mixed models ») ont été mis en oeuvre. Les perspectives sont l'élaboration de guides de bonnes pratiques de préparation et d'analyse ainsi que la création d'un entrepôt des données de paludisme.

Numerous clinical studies or control interventions were done or are ongoing in Africa for malaria control. For an efficient control of this disease, the strategies should be closer to the reality of the field and the data should be analyzed appropriately. In endemic areas, malaria is a recurrent disease. Repeated malaria episodes are common in African. However, the literature review indicates a limited application of appropriate statistical tools for the analysis of recurrent malaria data. We implemented appropriate statistical methods for the analysis of these data We have also studied the repeated measurements of hemoglobin during malaria treatments follow-up in order to assess the safety of the study drugs by pooling data from 13 clinical trials.For the analysis of the number of malaria episodes, the negative binomial regression has been implemented. To model the recurrence of malaria episodes, four models were used: i) the generalized estimating equations (GEE) using the Poisson distribution; and three models that are an extension of the Cox model: ii) Andersen-Gill counting process (AG-CP), iii) Prentice-Williams-Peterson counting process (PWP-CP); and (iv) the shared gamma frailty model. For the safety analysis, i.e. the assessment of the impact of malaria treatment on hemoglobin levels or the onset of anemia, the generalized linear and latent mixed models (GLLAMM) has been implemented. We have shown how to properly apply the existing statistical tools in the analysis of these data. The prospects of this work remain in the development of guides on good practices on the methodology of the preparation and analysis and storage network for malaria data.