Création et caractérisation des modèles animaux pré-clinique de CMTX

Creation and characterization of pre-clinic CMTX animal models

• Auteur / Autrice : Saleh Mones
• Direction : Michel Fontes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique humaine
• Date : Soutenance le 05/05/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : NORT Nutrition, Obésité et Risque Thrombotique (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Mège
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Fontes, Jean-Louis Mège, Marcel Hibert, Marc Morau, Marie-Christine Alessi, Nicolas Tricaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marcel Hibert, Marc Morau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris transgéniques

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Connexines

Mitose

Antioxydants

Organophosphates

AMP cyclique

Acide ascorbique

Locomotion

Mots clés libres

Cmtx

Connexine32

CaMKII

Souris transgéniques

Instabilité mitotiques

Cmtx

Connexin32

CaMKII

Transgenic mice

Mitotic instability

Résumé

La maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X (CMTX), deuxième cause, en fréquence, de neuropathies héréditaire, est due à des mutations dans le gène Gjb1 codant pour la connexine 32. Afin de les utiliser comme modèle pré clinique, nous avons créé 5 lignées de souris transgéniques, ayant intégré un BAC humain portant une mutation observée dans plusieurs familles indépendantes. L'exploration de ces modèles a montré que la connexine 32 (Cx32) est impliquée dans le contrôle de la stabilité mitotique. Nous avons ensuite montré que cette instabilité implique l'activité des CaMKII et, peut être, de la kinase Pim1. Cette instabilité est corrigée par des inhibiteurs des CaMKII (KN62 et KN93). Nous avons retrouvé le même phénomène dans des cellules de malades CMTX. Nous avons également pu montrer que les animaux transgéniques montrent des anomalies du comportement locomoteur, corrigées par un traitement par des inhibiteurs de CaMKII. Finalement, nous proposons des pistes pour améliorer ces molécules, en synthétisant des analogues de KN93

X-linked Charcot -Marie -Tooth (CMTX) disease, the second cause, in frequency, of hereditary neuropathies, is caused by mutations in the gene GJB1 encoding connexin 32. As a preclinical model, we created five lines of transgenic mice, which have integrated a human BAC contain mutation observed in several independent families. The exploration of models showed that the connexin 32 (Cx32) is involved in the control of mitotic stability. We then showed that this instability involves the activity of CaMKII and, perhaps, kinase Pim1. This instability is corrected by inhibitors of CaMKII (KN62 and KN93). We found the same phenomenon occuring in cells of CMTX patients. We also showed that transgenic animals show abnormal locomotor behavior corrected by treatment with inhibitors of CaMKII. Finally, we propose strategies to improve efficiency of these molecules by synthesizing analogues of KN93