Etude des fonctions des cellules dendritiques dans l'activation des lymphocytes cytotoxiques au cours d'infections in vivo

Investigating the functions of dendritic cells in activating cytotoxic lymphocytes during infections in vivo

• Auteur / Autrice : Yannick Alexandre
• Direction : Marc Dalod
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 01/10/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karine Crozat, Isabelle Schwartz-Cornil
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Caux, Philippe Bousso

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Cytokines

Infections

Interférons

Mots clés libres

Cellule dendritique

Maturation

Interféron de type I

Réponse mémoire

Infections

Dendritic cell

Maturation

Type I interferon

Memory response

Infections

Résumé

En réponse à une infection, un signal de danger, ou de cytokines inflammatoires, les cellules dendritiques subissent un programme de maturation augmentant leur capacité à activer les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Au cours de ce travail nous avons cherché à caractériser la reprogrammation transcriptomique des DC lors de l'infection par le cytomégalovirus murin (MCMV). Nous avons identifié un programme commun de maturation entre les différentes sous-populations de DC spléniques. Nous avons mis en évidence qu'il existe un programme transcriptomique de maturation commun à toutes les sous-populations de DC, induit par tous les stimuli examinés et évolutivement conservé au sein des mammifères. Nous avons également identifié les interférons (IFN) de type I comme des cytokines majeures promouvant la maturation des DC in vivo. La perte spécifique par les DC de la capacité à répondre aux IFN de type I entraine une diminution de la survie des souris lors de l'infection par le MCMV, révélant pour la première fois l'importance des effets intrinsèques cellulaires des IFN de type I sur les DC pour la résistance à une infection virale.Le développement puis l'utilisation d'un nouveau modèle de souris mutante ciblant la sous-population de DC XCR1+ nous a permis de mettre mis en évidence pour la première fois un rôle de ces cellules pour l'activation des lymphocytes T CD8 mémoires (Tm CD8+) dans l'infection par Listeria monocytogenes, et d'identifier les mécanismes sous-jacents. Les DC XCR1+ interagissent in situ avec les Tm CD8+. La synthèse de la chimiokine CXCL9 et la production d'interleukine-12 par les DC XCR1+ attirent et activent de façon optimale les Tm CD8+ qui produisent de l'IFN-γ.

Dendritic cells (DC) sense danger, microbial and cytokine signals that drive DC maturation which in turn allows proper activation of T lymphocytes. We characterized the gene expression program of splenic DC in vivo during murine cytomegalovirus (MCMV) infection. We identified a core set of genes commonly regulated in all subsets of mouse spleen DC. This set of genes was regulated upon DC maturation irrespective of the stimuli used and of the responding DC subsets and it was conserved between mouse and human. We identified type I interferon (IFN) as a major cytokine driving the expression of this core gene set in DC subsets. The loss of type I IFN responsiveness selectively in DC resulted in an increased mortality of mice after MCMV infection, unraveling a crucial role of cell-intrinsic responses to type I IFN in DC during a viral infection in vivo.We also developed and studied a new mouse model to target the XCR1+ DC subset in vivo. We found for the first time that XCR1+ DC promote recall of memory CD8 T cells upon secondary Listeria monocytogenes infection in vivo, and we identified the underlying mechanism. XCR1+ DC attract memory CD8 T cells through the secretion of the chemokine CXCL9. This attraction leads to an increase in the IFN-γ production by memory CD8 T cells. XCR1+ DC also induce the proliferation of memory CD8 T cells. This work significantly advanced our understanding of the in vivo functions of DC during infections.