Les signaux extracellulaires modèlent la transmission GABAergique dans l'hippocampe en développement : le cas de la leptine

Extracellular cues shape GABAergic transmission in the developing hippocampus : the case of leptin

• Auteur / Autrice : Damien Guimond
• Direction : Jean-luc Gaïarsa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 02/09/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Vinay
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Suzanne Appleyard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Evelyne Sernagor, Sebastien Bouret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leptine

Hippocampe (anatomie)

GABA

Plasticité neuronale

Mots clés libres

Plasticité synaptique

Synaptogenèse

Gaba

Hippocampe

Leptine

Facteur neurotrophique

Synaptic plasticity

Synaptogenesis

Gaba

Hippocampus

Leptin

Neurotrophic factor

Résumé

La présente thèse est liée à l'étude des indices externes au réseau neuronal et comment ceux-ci impactent le développement du système nerveux central. Spécifiquement, notre objectif était d'explorer l'effet de la leptine, une hormone sécrétée par les adipocytes, sur la plasticité développementale GABAergique. Nous avons utilisé des tranches aigues d'hippocampe de rat nouveau-né pour montrer que la leptine induit une potentialisation de la fréquence de l'activité miniature GABAergique, nécessitant une augmentation postsynaptique de calcium et l'activation de voies de signalisation spécifiques. Nous avons confirmé cet effet sur des cultures de neurones hippocampiques, sur lesquelles nous avons commencé à développer une méthode pour mesurer le corrélat morphologique de la plasticité fonctionnelle des synapses GABAergiques en culture. Cette approche suggère que la plasticité GABAergique induite par la leptine pourrait survenir à densité constante de récepteurs GABAA membranaires. La leptine induit donc une potentialisation de l'activité GABAergique dans les neurones hippocampiques en développement. Enfin, nous avons trouvé que les neurones pyramidaux de CA3 reçoivent une activité miniature GABAergique réduite chez des souris ob/ob ne produisant pas de leptine, suggérant que la leptine contribue au développement de la circuiterie GABAergique in vivo. Dans l'ensemble, les études que nous présentons apportent un éclairage nouveau sur le développement d'aires cérébrales dites de « haut niveau », dont nous avons observé qu'elles intègrent des signaux dits de « bas niveau », c'est-à-dire en provenance de la périphérie afin de modeler leur développement.

The present dissertation tackles the larger question of how external cues impact the development of the central nervous system. Our specific aim was to explore the effect of leptin, an adipocyte-derived hormone, on GABAergic plasticity in the developing rodent hippocampus. We used acute hippocampal slices of newborn rats to show that leptin induces a long lasting potentiation of the frequency of miniature GABAergic activity. Using pharmacological tools we found that this event requires a postsynaptic increase in intracellular calcium as well as specific postsynaptic signaling pathways. To address the mechanistic action of leptin we confirmed the leptin-induced plasticity on hippocampal cultures and began to develop a method to measure the morphological correlate of GABAergic synapses in culture. Applying this method suggested that the leptin-induced GABAergic plasticity might occur with a constant density of postsynaptic GABAA receptor puncta. Taken together, these data show that leptin induces a potentiation of GABAergic activity in developing hippocampal neurons, perhaps by recruiting clusters of GABAA receptors expressed at the membrane to form newly functional GABAergic synapses. In addition we found that CA3 pyramidal neurons of leptin-deficient ob/ob mice exhibit lower miniature GABAergic activity compared to wild type littermates, which suggests that leptin contributes to the development of the hippocampal GABAergic circuitry in vivo. Overall, these studies shed a new light on the development of admittedly ''higher-level'' cerebral regions which were found here to integrate ''lower-level'', peripheral signals to shape their development.