Caractérisation des deux voies de progression des cancers de vessie : Identification de facteurs prédictifs à des thérapies ciblées.

Characterization of the two progression pathways in bladder cancer : Identification of predictive factors in targeted therapies

• Auteur / Autrice : Yann Neuzillet
• Direction : Thierry Lebret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie spécialité Urologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Versailles-St Quentin en Yvelines

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de la vessie urinaire

Cancérogenèse

Marqueurs tumoraux

Urologie

Résumé

Ce travail avait pour objet la caractérisation de la carcinogénèse vésicale et la définition de cibles moléculaires pour de nouvelles thérapies. Il démontre l’indépendance des mutations de TP53 et FGFR3, dont le caractère mutuellement exclusif était controversé. Les mutations de TP53 ne te��moignent pas d’une mutagénèse différente dans les deux voies de carcinogénèse. Il montre que CDKN2A a un rôle crucial dans la progression des TVNIM FGFR3 mutées et pourrait constituer un biomarqueur en clinique. Il montre que la voie de signalisation INSR/IGF1R est plus importante dans les tumeurs de stade Ta que dans les tumeurs plus invasive. Le rôle prépondérant de deux évènements dans la carcinogénèse urothéliale est ainsi souligné : l’activation des voies PI3K/Akt/mTOR et des MAP-kinases, évènement déterminant de l’évolution initiale, et la perte de fonction de TP53 ou de Rb, second évènement, plus ou moins tardif, pourvoyeur d’instabilité génétique et, consécutivement, de progression tumorale.

This work aimed to characterize bladder carcinogenesis and defining molecular targets for new therapies. It demonstrates the independence of FGFR3 and TP53 mutations, whose the mutually exclusive nature was controversial. TP53 mutations do not reflect different mutagenesis in the two different ways of carcinogenesis. It shows that CDKN2A has a crucial role in the progression of FGFR3 mutated NMIBC and could be a biomarker in practice. It shows that the INSR/IGF1R signaling pathway is prominent in tumours Ta stage than in more invasive tumours. The role of two events in urothelial carcinogenesis is underlined: the activation of PI3K/Akt/mTOR and MAP kinases pathways, important milestone in early evolution, and loss of function of TP53 or Rb, second event, more or less later, provider of genetic instability, and, consequently, of tumor progression.