Implication des récepteurs P2X7 dans l'invasivité des cellules cancéreuses humaines

Involvement of P2X7 receptors in human cancer cell invasiveness

• Auteur / Autrice : Bilel Jelassi
• Direction : Sébastien Roger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 20/12/2013
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Goré
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Roger, Jacques Goré, François Rassendren, Fabrice Matifat, Olivier Soriani, Sahil Adriouch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Rassendren, Fabrice Matifat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein

Anthraquinones

Cathepsines

Cellules cancéreuses

Récepteur purinergique P2X7

Mots clés libres

Récepteur P2X7

Migration cellulaire

Invasivité cellulaire

Cathepsines à cystéine

Émodine

P2X7 receptors

Migration

Cancer cell invasion

Cystein cathepsins

Emodin

Résumé

Le récepteur-canal P2X7 est fortement exprimé et est fonctionnel dans la lignée de cellules cancéreuses mammaires humaines hautement invasives MDA-MB-435s. L’activation de P2X7 par l’ATP extracellulaire est responsable de l'émission des prolongements cellulaires et l'augmentation de la migration cellulaire. En outre, l’activation de P2X7 augmente l’invasion cellulaire à travers la matrice extracellulaire et fait intervenir la libération de forme mature de cathepsines à cystéine dans le milieu extracellulaire. L’inhibition pharmacologique de P2X7 diminue l’invasivité des cellules cancéreuses dans un modèle de micrométastases chez le poisson zèbre. Nous avons également montré que l’émodine (1,3,8-trihydroxy-6-méthylanthraquinone) une anthraquinone isolée de Rheum officinale Baill (Rhubarbe chinoise) inhibe l’invasivité des cellules cancéreuses humaines via l’antagonisme de P2X7 et n’as pas d’effet sur les autres récepteurs P2X. Nos résultats démontrent un nouveau mécanisme entre la fonctionnalité de P2X7 dans les cellules cancéreuses et l’invasivité cellulaire, un paramètre clé dans la croissance tumorale et le développement des métastases. Ceci suggère également un rôle thérapeutique potentiel pour les antagonistes des P2X7.

P2X7 receptor channel is highly expressed and fully functional in the highly invasive human breast cancer cell line MDA-MB-435s. Its activation by extracellular ATP is responsible for the extension of neurite-like cellular prolongations, and the increase in cell migration. Furthermore, P2X7 activation enhanced invasion through the extracellular matrix and was related to the increase of mature forms of cysteine cathepsins in the extracellular medium. Pharmacological targeting of P2X7 decreases cancer cell invasiveness in a zebrafish model of micrometastases. We also showed that emodin (1,3,8-trihydroxy-6-methylanthraquinone) an anthraquinone derivative originally isolated from Rheum officinale Baill (Chinese Rhubarb) inhibits human cancer cell invasiveness by specifically antagonizing the P2X7 and not the other members of the P2X family. Our results demonstrate a novel mechanistic link between P2X7 functionality in cancer cells and invasiveness, a key parameter in tumour growth and in the development of metastases. These results also suggest a potential therapeutic role for the newly developed P2X7 antagonists.