Rôles de l'apeline et de l'EPA sur le métabolisme énergétique au cours de la résistance à l'insuline

Roles of apelin and EPA on the energy metabolism during insulin resistance

• Auteur / Autrice : Chantal Bertrand
• Direction : Isabelle Castan-Laurell
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insulinorésistance

Adipokines

Apeline

Mots clés libres

Apeline

Epa

Agpi

Métabolisme énergétique

Obésité

Diabète de type 2

Foie

Stéatose

Muscle squelettique

Adipokine

Myokine

Résumé

Face à l'épidémie grandissante de diabète de type II, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est l'un des principaux enjeux de santé publique. Notre équipe s'intéresse à l'apeline, une adipokine qui, bien que surexprimée en condition d'obésité, est bénéfique, et améliore la sensibilité à l'insuline de souris obèses et résistantes à l'insuline, en agissant essentiellement sur le métabolisme énergétique musculaire. Or le rôle de l'apeline sur le foie dans ce contexte n'est pas connu. Dans le but de le déterminer, nous avons étudié, chez des souris obèses et insulino-résistantes, les effets d'un traitement chronique à l'apeline sur les principales fonctions métaboliques du foie, et l'expression de son récepteur, APJ, dans différentes populations cellulaires hépatiques, ainsi que sa régulation au cours de l'insulino-résistance. Nous avons pu montrer que les taux de glycogène ne sont pas modifiés, mais que la stéatose hépatique est diminuée de 40% après 4 semaines de traitement à l'apeline. Cela est accompagné d'une diminution de l'expression de SREBP-1c et de la FAS, ce qui suggère que la lipogenèse de novo est réduite par ce traitement. Cela est associé à la diminution de l'oxydation des lipides et de leur sécrétion sous forme de VLDL. Ces effets semblent par contre être la conséquence du traitement à l'apeline sur l'amélioration globale de la sensibilité à l'insuline de l'organisme plutôt qu'un effet direct de l'apeline sur le foie. En effet, bien que l'expression génique d'APJ augmente dans le foie des souris obèses et insulino-résistantes, les études d'immunofluorescence n'ont pas permis de révéler la présence d'APJ dans les hépatocytes. Cependant la présence d'APJ sur un autre type cellulaire n'exclut pas des effets sur le métabolisme hépatique. L'acide eicosapentaénoïque (EPA), un acide gras polyinsaturé de la famille des omega 3, est connu aussi pour améliorer la sensibilité à l'insuline et limiter la prise de poids chez le rongeur. De plus, l'EPA est capable d'augmenter l'expression de l'apeline par le tissu adipeux. Comme l'apeline exerce des effets bénéfiques sur le muscle, nous avons étudié la régulation du système apeline/APJ musculaire par l'EPA, chez les souris nourries avec un régime gras supplémenté en EPA (3,6% des lipides). Ce régime, après 10 semaines, freine l'apparition de l'obésité et de l'intolérance au glucose, augmente la capacité du muscle à oxyder les lipides, et augmente l'expression de l'apeline et d'APJ dans le muscle. In vitro, l'EPA induit l'expression mais aussi la sécrétion de l'apeline, ce qui suggère que l'apeline puisse être une myokine et un potentiel intermédiaire des effets bénéfiques de l'EPA en condition de résistance à l'insuline.

Faced with the increasing prevalence of type II diabetes, the development of new therapeutic strategies is one of the major public health issues. Our research group studies focus on apelin, an adipokine overexpressed in obesity, that is beneficial and improves insulin sensitivity in obese and insulin resistant mice, by acting essentially on the muscle lipid metabolism. However, the role of apelin on liver metabolism has not been addressed yet. We thus studied, in obese and insulin resistant mice, the effects of a chronic apelin treatment on the main hepatic metabolic functions, as well as the expression and the regulation of apelin receptor, named APJ, in different hepatic cell types. We have shown that glycogen stores were not modified, but hepatic steatosis was reduced by 40% after 4 weeks of apelin treatment. This was associated to a decreased gene expression of SREBP-1c and FAS, suggesting that de novo lipogenesis was reduced by this treatment. In addition, lipid oxidation and secretion of VLDL were decreased. These effects seem to be the consequence of the treatment on the global amelioration of insulin sensitivity, rather than a direct apelin effect on the liver. Indeed, even though APJ gene expression is increased in the liver of obese and insulin resistant mice, the immunofluorescence experiments did not reveal the presence of APJ in hepatocytes. However, the presence of APJ in another cell type doesn't rule out indirect effects on the hepatic metabolism. Eicosapentaenoic acid (EPA), a polyunsaturated fatty acid from the omega 3 family, is also able to improve insulin sensitivity and to reduce weight gain. Moreover, EPA is able to increase apelin expression in the adipose tissue. As apelin exerts beneficial metabolic effects in the muscle, we studied the regulation of the muscle apelin/APJ system by EPA, in mice fed with a high fat diet supplemented with EPA (3. 6% of total lipids). This diet, after 10 weeks, prevented the development of obesity, glucose intolerance, alterations in muscle metabolism, and increased apelin and APJ muscle expression. In vitro, EPA induced apelin expression but also its secretion, suggesting that apelin could be a myokine, and a potential mediator of EPA's beneficial effects in insulin resistance.