Polyynes-polyols naturels : synthèse, dérivation et évaluation de nouveaux pharmacophores

Naturel polyols polyyne : synthesis, derivation and evaluation of new pharmacophores

• Auteur / Autrice : Dounia El Arfaoui
• Direction : Yves Génisson, Abdeslem Ben-Tama, Rémi Chauvin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Conception technique

Polyynes

Polyols

Mots clés libres

Synthèse asymétrique

Carbinols

Cytotoxicité

Lipides

Polyacétylènes

Résumé

La mer et l'océan constituent un réservoir de produits naturels bioactifs d'une immense diversité représentant une source d'inspiration presque infinie pour les chimistes à la recherche de nouveaux médicaments. Les lipides polyacétyléniques isolés d'éponges marines constituent notamment une famille fascinante de composés aux multiples activités biologiques connues depuis quelques décennies. Bien que le motif alcynylcarbinol chiral caractéristique de ces composés ait été identifié comme un pharmacophore possible pour la cytotoxicité, aucune étude visant à déterminer les relations structures-activités dans cette série n'avait été entreprise. Nous avons mis en œuvre une approche inédite basée la variation structurale systématique d'un squelette générique inspiré du (E)-icos-4-en-1-yn-3-ol, produit naturel antitumoral isolé de l'éponge Cribrochalina vasculum. Grace au développement d'approches de synthèse asymétrique performantes, plusieurs éléments de relation structure-activités ont été mis en évidence, débouchant sur l'identification de nouveaux pharmacophores pour la cytotoxicité. Les composés présentant un motif dialcynylcarbinol terminal se sont notamment à la fois montrés les plus actifs et les plus accessibles. De façon remarquable, une influence déterminante de la configuration absolue du centre carbinol sur l'activité a aussi été observée, et ceci en faveur de la configuration opposée à celle le plus fréquemment rencontrée dans la nature.

The sea and the ocean is a reservoir of bioactive natural products of a vast diversity representing a nearly endless source of inspiration for chemists to search for new drugs. The polyacetylenic lipids isolated from marine sponges are a particularly fascinating family of compounds discovered during the last decades with multiple biological activities. Although the alcynylcarbinol chiral moiety of these compounds has been identified as a possible pharmacophore for cytotoxicity, no study to determine structure-activity relationships in this series had been undertaken. We have implemented a novel approach based the systematic structural variation of a generic skeleton inspired by the (E)-icos-4-en-1-yn-3-ol antitumor natural product isolated from the sponge Cribrochalina vasculum. Thanks to the development of efficient asymmetric synthesis approaches, unprecedented structure-activity relationship trends have been identified, resulting in the identification of new pharmacophores for cytotoxicity. Compounds having a terminal dialcynylcarbinol fragment revealed to be both the most active and the most synthetically accessible. Remarkably, a significant influence of the absolute configuration of the carbinol center on activity was also observed, favoring the enantiomer opposite to the most frequently encountered one in nature.