Étude de l'utilisation des médicaments dans la maladie d'Alzheimer et maladies apparentées

Drug utilisation study in Alzheimer's disease and associated disorders

• Auteur / Autrice : Virginie Gardette
• Direction : Sandrine Andrieu, Maryse Lapeyre-Mestre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Démence

Médicaments de la maladie d'Alzheimer

Mots clés libres

Démence

Maladie d'Alzheimer

Pharmaco-épidémiologie

Médicament

Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase

Mémantine

Persistance

Neuroleptiques

Mortalité

Tendances d'utilisation

Cohorte

Echantillon généraliste de bénéficiaires

Alertes sanitaires

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) représente l'étiologie principale de la démence. A l'heure actuelle, les seuls traitements pharmacologiques à disposition sont symptomatiques, il s'agit des médicaments dits ''spécifiques '' de la démence : inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IAchE) et mémantine. Cependant, leur efficacité reste très discutée et la durée optimale de leur utilisation n'est pas clairement établie. Par ailleurs, l'utilisation des neuroleptiques, en réponse aux troubles des comportements de la démence dits '' perturbateurs '', est fréquente, bien que réalisée hors recommandations et pour la plupart hors autorisation de mise sur le marché. Une augmentation du risque de décès sous neuroleptiques a été évoquée, conduisant à la publication d'alertes émises par l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de santé (AFSSaPS) en mars 2004 et décembre 2008. Ce travail était centré sur l'étude pharmaco-épidémiologique des médicaments spécifiques de la MA et des neuroleptiques en population présentant une MA. La première partie de cette thèse avait pour objectif d'identifier les facteurs prédictifs et l'incidence de non persistance (arrêt, changement) des médicaments spécifiques de la démence. Notre premier travail était réalisé parmi 611 sujets atteints de MA, recrutés en centres experts universitaires français (cohorte REAL. Fr), utilisateurs prévalents d'IAchE. Il a permis d'estimer l'incidence de l'arrêt et du changement des IAChE à 3,6 (IC95% :[2,3-4,8]) et 9,2[7,0-11,3] pour 100 personne-année, respectivement. Notre second travail était conduit parmi 557 utilisateurs incidents d'IAchE dans une cohorte européenne de patients atteints de MA, recrutés en centres experts (cohorte ICTUS). L'incidence de l'arrêt et du changement des médicaments spécifiques étaient de 9,7[7,4-11,9] et 12,5[9,86-15,11] pour 100 personne-année. Les facteurs prédictifs d'arrêt étaient des marqueurs d'effets indésirables médicamenteux (posologie inefficace, faible indice de masse corporel, chutes), l'existence de troubles psycho-comportementaux, la progression de la MA sur le plan cognitif, la posologie inefficace, une hospitalisation récente, et la spécialité du centre. Les facteurs prédictifs de changement étaient l'ancienneté de la MA, la sévérité de la MA (MMSE<15), la progression de la MA sur le plan fonctionnel, la posologie inefficace, un recours élevé aux aides infirmières et la spécialité du centre. La seconde partie de cette thèse était centrée sur l'utilisation des neuroleptiques. Elle consistait à étudier le risque de mortalité sous neuroleptiques, puis à décrire l'évolution temporelle de l'utilisation des neuroleptiques en France, en étudiant l'impact des alertes émises par l'AFSSaPs. Notre troisième travail, réalisé dans la cohorte REAL. Fr, mettait en évidence que, si l'utilisation de neuroleptiques était prédictive d'une surmortalité en analyse univariée et avec un ajustement limité, cette association perdait toute significativité (HR ajusté : 1,12 [0,59-2,12]), en particulier dès ajustement sur des facteurs de confusion tels que la sévérité de la maladie (déclin cognitif). Le quatrième et dernier travail, centré sur l'exposition aux neuroleptiques dans la démence en France, était réalisé dans les données de l'assurance maladie française (échantillon généraliste de bénéficiaires). Si les tendances d'utilisation montraient une diminution régulière de l'exposition aux neuroleptiques durant la période 2003-2011 (passant de 14,2% à 10,2%), cette dernière portait majoritairement sur les agents non concernés par la première alerte. La diminution observée n'apparait pas donc liée aux alertes. L'étude du bon usage des médicaments dans la MA reste à poursuivre.

The leading cause of dementia is Alzheimer's Disease (AD). To date, the drugs marketed in AD (cholinesterase inhibitors and memantine, also called antidementia drugs) are symptomatic and of limited efficacy. In particular, the optimal treatment duration is still under debate. In addition, neuroleptics (antipsychotics) are commonly used in behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD). However, their use remains mostly off label and an increased mortality risk has been suggested with these agents. This led to 2 warnings in march 2004 and December 2008 issued by the French drug agency (AFSSaPS). Data about longitudinal drug use's patterns among clinically confirmed AD patients in a real-life setting remain scarce. This thesis dealt with pharmacoepidemiologic studies of antidementia drugs and antipsychotics is subjects with Alzheimer's Disease or associated disorders. The first part of this thesis aimed to (i) estimate the incidence of antidementia drugs' discontinuation and switch, and (ii) to identify predictive factors of these 2 outcomes. We conducted 2 researches in 2 cohorts. The first analysis was conducted among 611 French AD patients followed for 2 years. The second analysis was performed among a European cohort of 1375 subjects with AD followed for 2 years. We restricted this analysis to the antidementia drugs new users (n=557). The second part of this thesis aimed to study antipsychotic drug use in AD and associated disorders. We first studied the mortality risk associated with antipsychotic use in a 4-year cohort of 686 French subjects with AD. We secondarily described trends in the use of antipsychotic drugs in France between 2003 and 2011, and assessed the impact of AFSSaPS warnings. To this aim, we conducted an interrupted time series study among subjects with and without dementia in the French main Health Insurance Scheme. Patterns of drug use and proper use of medicinal drugs in AD need to be further investigated.