Thèse soutenue

Étude de l'utilisation des médicaments dans la maladie d'Alzheimer et maladies apparentées

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Auteur / Autrice : Virginie Gardette
Direction : Sandrine AndrieuMaryse Lapeyre-Mestre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Épidémiologie
Date : Soutenance en 2013
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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La maladie d'Alzheimer (MA) représente l'étiologie principale de la démence. A l'heure actuelle, les seuls traitements pharmacologiques à disposition sont symptomatiques, il s'agit des médicaments dits "spécifiques " de la démence : inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IAchE) et mémantine. Cependant, leur efficacité reste très discutée et la durée optimale de leur utilisation n'est pas clairement établie. Par ailleurs, l'utilisation des neuroleptiques, en réponse aux troubles des comportements de la démence dits " perturbateurs ", est fréquente, bien que réalisée hors recommandations et pour la plupart hors autorisation de mise sur le marché. Une augmentation du risque de décès sous neuroleptiques a été évoquée, conduisant à la publication d'alertes émises par l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de santé (AFSSaPS) en mars 2004 et décembre 2008. Ce travail était centré sur l'étude pharmaco-épidémiologique des médicaments spécifiques de la MA et des neuroleptiques en population présentant une MA. La première partie de cette thèse avait pour objectif d'identifier les facteurs prédictifs et l'incidence de non persistance (arrêt, changement) des médicaments spécifiques de la démence. Notre premier travail était réalisé parmi 611 sujets atteints de MA, recrutés en centres experts universitaires français (cohorte REAL. Fr), utilisateurs prévalents d'IAchE. Il a permis d'estimer l'incidence de l'arrêt et du changement des IAChE à 3,6 (IC95% :[2,3-4,8]) et 9,2[7,0-11,3] pour 100 personne-année, respectivement. Notre second travail était conduit parmi 557 utilisateurs incidents d'IAchE dans une cohorte européenne de patients atteints de MA, recrutés en centres experts (cohorte ICTUS). L'incidence de l'arrêt et du changement des médicaments spécifiques étaient de 9,7[7,4-11,9] et 12,5[9,86-15,11] pour 100 personne-année. Les facteurs prédictifs d'arrêt étaient des marqueurs d'effets indésirables médicamenteux (posologie inefficace, faible indice de masse corporel, chutes), l'existence de troubles psycho-comportementaux, la progression de la MA sur le plan cognitif, la posologie inefficace, une hospitalisation récente, et la spécialité du centre. Les facteurs prédictifs de changement étaient l'ancienneté de la MA, la sévérité de la MA (MMSE<15), la progression de la MA sur le plan fonctionnel, la posologie inefficace, un recours élevé aux aides infirmières et la spécialité du centre. La seconde partie de cette thèse était centrée sur l'utilisation des neuroleptiques. Elle consistait à étudier le risque de mortalité sous neuroleptiques, puis à décrire l'évolution temporelle de l'utilisation des neuroleptiques en France, en étudiant l'impact des alertes émises par l'AFSSaPs. Notre troisième travail, réalisé dans la cohorte REAL. Fr, mettait en évidence que, si l'utilisation de neuroleptiques était prédictive d'une surmortalité en analyse univariée et avec un ajustement limité, cette association perdait toute significativité (HR ajusté : 1,12 [0,59-2,12]), en particulier dès ajustement sur des facteurs de confusion tels que la sévérité de la maladie (déclin cognitif). Le quatrième et dernier travail, centré sur l'exposition aux neuroleptiques dans la démence en France, était réalisé dans les données de l'assurance maladie française (échantillon généraliste de bénéficiaires). Si les tendances d'utilisation montraient une diminution régulière de l'exposition aux neuroleptiques durant la période 2003-2011 (passant de 14,2% à 10,2%), cette dernière portait majoritairement sur les agents non concernés par la première alerte. La diminution observée n'apparait pas donc liée aux alertes. L'étude du bon usage des médicaments dans la MA reste à poursuivre.