Dissection moléculaire de la fonction activatrice AF-1 du récepteur aux oestrogènes alpha dans la physiopathologie vasculaire et la prolifération utérine

Molecular dissection of activation function AF-1 of E Ralp ha in vascular physiopathology and uterine proliferation

• Auteur / Autrice : Anne Abot
• Direction : Jean-François Arnal, Coralie Fontaine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Endomètre

Maladies cardiovasculaires

Récepteurs

Estrogènes

Mots clés libres

Oestrogènes

Tamoxifène

Vasculoprotection

Prolifération utérine

Résumé

Les œstrogènes influencent de nombreuses maladies comme le cancer de l'endomètre et les maladies cardiovasculaires. Leurs actions majeures sont relayées par le récepteur aux œstrogènes ERa, régulant la transcription de gènes cibles via deux fonctions activatrices AF-1 et AF-2. Grâce à l'utilisation de souris invalidées pour AF-1, mon équipe a rapporté que l'AF-1 n'était pas nécessaire pour l'action vasculoprotectrice du 17ß-œstradiol (E2), principal œstrogène naturel. Durant ma thèse, nous avons démontré que : i) le tamoxifène, modulateur sélectif des ERs,protège de l'athérosclérose via AF-1, contrairement à l'effet de l'E2 mais n'accélère pas la ré-endothélialisation, ii) l'AF-1 du ERa est nécessaire pour la régulation de la transcription et de la prolifération cellulaire dans l'utérus en réponse à l'E2 et au tamoxifène. Ainsi, ce travail contribue à la dissection moléculaire de l'action du Era in vivo, qui pourrait poser les bases d'une optimisation de la modulation du ERa.

Estrogens influence most of the physiological processes in mammals, in particular reproduction and vascular system. Thus, it is not surprising that these steroid hormones influence numerous diseases, including breast and endometrium cancers, as well as cardiovascular diseases. These actions are mediated by two nuclear receptors, estrogen receptors ERa and ERß, which regulate target gene transcription through two independent activation functions AF-1 and AF-2. Using ERa deficient mice or electively targeting AF-1, my team has previously demonstrated that ERa is required for the E2 vasculoprotective actions of 17ß-estradiol (E2), the main natural estrogen. In contrast, activation of AF-1 of ERa is dispensable for atheroprotection, increase of NO relaxation and endothelial healing. During my phD, we have shown that: 1) tamoxifen, a selective ER modulator, used more than 30 years for breast cancer treatment in premenopausal women, prevents atherosclerosis but not accelerates endothelial healing. This atheroprotective effect is ERa-dependant and in contrast to E2, needs its AF-1, 2) AF-1of ERa is necessary to the regulation of gene transcription and cell proliferation in the uterus in response to E2 or tamoxifen. However a residual uterine hypertrophy after chronic E2 treatment persists in mice lacking AF-1 of ERa, potentially due to a stromal edema resulting to the persistence of Vegf-a induction. Furthermore uterine epithelial apoptosis and response to progesterone are largely altered in these mice. Thus, my PhD contributes to the molecular dissection of ERa activation in vivo, which could pave the way of an optimized ERa modulation. Indeed, the selective activation of ERa inducing beneficial effects of E2 without stimulating deleterious effects represents a major therapeutic interest.