Etude des interactions moléculaires et fonctionnelles entre l'Apolipoprotéine O et la Cavéoline 3 dans le coeur : implication dans le développement de la cardiomyopathie associée aux désordres métaboliques
Auteur / Autrice : | Céline Caubère |
Direction : | Philippe Rouet, Fatima Smih, Carlo Polidori |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacologie |
Date : | Soutenance en 2013 |
Etablissement(s) : | Toulouse 3 |
Résumé
L'apolipoprotéine O (ApoO) est une nouvelle apolipoprotéine connue pour être régulée positivement dans le cœur de l'obèse et du diabétique. Dans cette thèse, nous montrons que l'ApoO est une protéine mitochondriale qui interagit avec l'adénine nucléotide translocase (ANT), une protéine régulatrice du pore de perméabilité de transition mitochondrial (mtPTP). Ce pore, crucial pour le destin de la cellule, peut en situation d'ouverture permanente induire la mort cellulaire par apoptose ou nécrose. Toutefois, une ouverture transitoire du pore est associée à des régulations homéostatiques ioniques. Nous rapportons ici que l'ApoO par son interaction avec l'ANT, conduit à l'ouverture ménagée du mtPTP, induisant un découplage de la respiration mitochondriale, un shift métabolique de la cellule cardiaque vers l'entrée, l'oxydation et l'accumulation massive de lipides, conduisant in fine à la lipotoxicité cardiaque, à la dysfonction mitochondriale et à l'apoptose des cellules. Néanmoins, la fonctionnalité de l'ApoO apparaît régulée par la cavéoline 3 (Cav-3), une protéine bien connue pour son rôle dans l'homéostasie lipidique, dans la régulation des processus cellulaires et dans les mécanismes de cardioprotection. Nous montrons que la Cav-3 est augmentée par la surexpression de l'ApoO via une voie dépendante du cholestérol. Le stress métabolique induit par l'action de l'ApoO sur le mtPTP conduit à une translocation de Cav-3 à la mitochondrie où elle interagit avec l'ApoO. Cette interaction est cruciale pour le maintien du cycle ouverture-fermeture du mtPTP, car elle module l'interaction ApoO-ANT, rétablit une respiration couplée à la production ATP, permettant ainsi à la cellule cardiaque de retrouver un métabolisme efficace, de réduire la dysfonction mitochondriale et la mort cellulaire. Les rôles de l'ApoO et de la Cav-3 dans l'homéostasie mitochondriale suggèrent de nouvelles stratégies pour contrôler les situations pathophysiologiques associées aux dysfonctions mitochondriales, telles que les désordres métaboliques et les cardiomyopathies.