Génétique des micro-anophtalmies : revue des phénotypes et des génotypes : stratégies d'identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement oculaire

Anophtalmia-microphtalmia : genotypes and phenotypes : identification of new genes involved in ocular development

• Auteur / Autrice : Nicolas Chassaing
• Direction : Patrick Calvas, Heather Etchevers
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Gènes, cellules et développement
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Oeil -- Maladies

Malformations

Oeil

Mots clés libres

Génétique

Développement oculaire

Microphtalmie

Anophtalmie

Otocéphalie

Ptch1

Otx2

Stra6

Résumé

Les anophtalmies et microphtalmies (AM) sont les plus sévères des malformations de l'œil. Les causes d'origine génétique sont prépondérantes, mais une cause moléculaire ne peut être identifiée que chez environ 25 % des patients. Nous avons étudié la fréquence des mutations des principaux gènes d'AM dans une large cohorte de 150 patients et défini la variabilité phénotypique associée à ces mutations. Pour découvrir de nouveaux gènes d'AM, différentes approches ont été utilisées: gènes candidats, CGH-array, et approche fondamentale (transcriptomique, ChIP, séquençage haut débit). Nous avons ainsi pu identifier un deuxième gène majeur d'anomalies du développement oculaire, PTCH1, et participer à l'identification d'autres gènes d'AM isolées ou syndromiques. Ces données sont importantes pour la prise en charge des patients et de leurs familles. L'implication du gène PTCH1 introduit de nouvelles hypothèses physiopathologiques pour l'ensemble des malformations oculaires congénitales.

Anophthalmia and Microphthalmia (AM) are the most severe malformations of the eye. Genetic causes are thought to account for most cases of AM but a genetic cause can be identified only in about 25% of patients. We analyzed the precise frequency with which known AM genes were implicated and detailed phenotypes associated with each gene in a large cohort of 150 patients. In order to find new AM genes we used methods such as direct candidate gene sequencing, array-CGH, and a more fundamental approach (transcriptomic, ChIP, high throughput sequencing). We were able to identify of a second major AM gene, PTCH1, and also to participate to identification of other new genes causing isolated and syndromic AM. This information helps to following up patients and providing them with genetic counselling. The discovery that PTCH1 mutations are found in many of our patients opens the door to new hypotheses concerning the pathophysiology of all ocular developmental defects.