Synthèse de nouveaux composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés basés sur les motifs granulatimide et triazolophthalazine pour leurs propriétés anticancéreuses ou antituberculeuses

Synthesis of new N-polyheteroaromatic compounds based on granulatimide and triazolophthalazine frames for their anticancer and antituberculosis properties

• Auteur / Autrice : Damien Veau
• Direction : Michel Baltas, Evelyne Delfourne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie, biologie, santé
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antituberculeux

Anticancéreux

Mots clés libres

Chimie médicinale

Cancer

Tuberculose

Granulatimide

Triazolophthalazine

Acide cinnamique

Résumé

Le cancer et la tuberculose demeurant deux des principales causes de mortalité mondiales, le développement de nouveaux traitements ciblant ces deux pathologies reste un enjeu de santé publique majeur. Dans ce cadre, l'objectif de ma thèse a été de réaliser la synthèse et l'évaluation antitumorale/antituberculeuse de deux séries originales de composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés, l'une ayant pour base la granulatimide (1) et l'autre la triazolophthalazine (2). La granulatimide (1) est un alcaloïde naturel reconnu pour inhiber le checkpoint G2, élément clé du processus de réparation de l'ADN. Au cours de ce travail, nous avons optimisé la préparation de (1). La synthèse de plateformes de diversification de (1) et de son isomère synthétique l'isogranulatimide C (3) a été étudiée sur la base de travaux de modélisation antérieurs afin d'envisager l'accès à de nouveaux inhibiteurs du checkpoint G2 plus efficaces. Le motif triazolophthalazine (2) a été retenue car divers dérivés styryltriazolophthalazine (4) ont récemment montré des effets antituberculeux et anticancéreux prometteurs. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé plusieurs séries de composés ayant comme base (2) grâce à une nouvelle voie de synthèse orientée vers la diversité et optimisée pour l'automatisation. Les composés ainsi synthétisés ont pu être testés pour leur activité antituberculeuse et/ou anticancéreuse, plusieurs composés ayant montré de très bons résultats à la fois vis-à-vis de souches de tuberculose sensibles et de souches multi-résistantes. Le mode d'action antituberculeux de ces composés est toujours en cours d'élucidation mais les résultats obtenus jusqu'à présent suggèrent un mode d'action totalement innovant.

Cancer and tuberculosis being still two of the main death causes worldwide, the development of new treatments against these two pathologies remains a major public health stake. In this setting, the purpose of my PhD work was to conduct the synthesis and the antitumoral/antitubercular evaluation of two original series of fused N-polyheteroaromatic compounds, one based on granulatimide (1) and the other on triazolophthalazine (2). Granulatimide (1) is a natural alkaloid beknown for inhibiting checkpoint G2, a key-element in DNA repair processes. During this work, we optimized the preparation of (1). The synthesis of diversification plateforms of (1) and its synthetic isomer isogranulatimide C (3) have been studied on the basis of previous computational work in order to consider the access to new more effective inhibitor of the checkpoint G2. Triazolophthalazine (2) have been chosen as some styryltriazolophthalazine derivatives (4) recently displayed promising antitubercular and anticarcinogenic effects. During this work, we synthesized several series of (2)-based compounds thanks to a new diversity-oriented and automation-compatible route. Thus synthesized compounds have been tested for their antitubercular and/or anticarcinogenic activity, several compounds displaying very good results against both drug-sensitive and multidrug-resistant tuberculosis strains. The antitubercular mode of action of these compounds is still under investigation but results obtained so far tend to indicate a totally innovative mode of action.