Caractérisation de la résistance du VIH-1 aux antagonistes du corécepteur d'entrée CCR5

Characterization of HIV-1 resistance to CCR5 entry coreceptor antagonists

• Auteur / Autrice : Adrien Saliou
• Direction : Jacques Izopet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et maladies infectieuses
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokines

Phénotype

Génotype

VIH (virus)

Mots clés libres

Vih-1

Gp120

Ccr5

Cxcr4

Génotype

Phénotype

Tropisme

Antagonistes de CCR5

Maraviroc

Résistance

Ultra-Deep Sequencing

Bioinformatique

Résumé

La résistance du VIH-1 aux antagonistes de CCR5 est liée à l'émergence de virus capables d'utiliser CXCR4 ou d'entrer via CCR5 malgré la présence de l'antagoniste. Pour caractériser ces mécanismes de résistance, nous avons développé de nouveaux outils virologiques. Un test génotypique ultra-sensible, basé sur l'Ultra-Deep Sequencing (UDS) de la région V3 du gène env du VIH-1, a été mis au point pour déterminer le tropisme viral, et en particulier la présence de virus minoritaires utilisant CXCR4. Un logiciel a été développé pour automatiser le traitement des données bioinformatiques générées. Nous avons également développé une méthode de détermination phénotypique de la résistance des virus R5 aux antagonistes de CCR5. Ce test nous a permis de montrer que la résistance primaire des VIH-1 R5 de sous-type B au maraviroc était rare et ne pouvait actuellement pas être prédite par génotypage de V3 du fait de déterminants complexes du phénotype pour ce mécanisme de résistance.

HIV-1 resistance to CCR5 antagonists lies on the emergence of viruses able to use CXCR4 or to enter through antagonist-bound CCR5. In order to characterize these resistance mechanisms, we developed new virological tools. An ultra-sensitive genotypic assay, based on Ultra-Deep Sequencing (UDS) of the V3 region of the HIV-1 env gene, was developed to infer the viral tropism, and notably the presence of minor CXCR4-using viruses. A software was developed to automate the workflow for processing the generated bioinformatics data. We also developed a phenotypic method for determining the resistance of R5-tropic viruses to CCR5 antagonists. This assay was used to show that primary resistance of subtype B R5-tropic HIV-1 to maraviroc was rare and could not be predicted by V3 genotyping due to complex determinants of the phenotype for this resistance mechanism.