Neutraligands de la chimiokine CXCL12 dans l'asthme

Neutraligands of the chemokine CXCL12 in asthma

• Auteur / Autrice : Francois Daubeuf
• Direction : Nelly Frossard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 11/12/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Chambon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascal Chanez, Antoine Magnan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chalcone

Récepteurs aux chimiokines

Dissertations universitaires

Chimiokine CXCL12

Thérapeutique

Asthme

Récepteurs -- Effets des médicaments

Anticorps neutralisants

Antagonistes

Récepteurs

Chimiokines

Mots clés libres

Neutraligand

Chimiokine

Cxcl12

Asthme

Souris

Inflammation

Cxcr4

Eosinophile

Neutraligand

Chemokine

Cxcl12

Asthma

Mice

Inflammation

Cxcr4

Eosinophil

Résumé

La liaison de CXCL12 à ses récepteurs CXCR4 et CXCR7 peut-être bloquée par un neutraligand de CXCL12, la chalcone 4, qui présente une activité anti-inflammatoire dans un modèle d’asthme chez la souris. Notre travail a consisté à proposer des stratégies permettant le développement de molécules biodisponibles et actives localement, et d’étudier le mécanisme d'action in vivo des neutraligands de CXCL12. Nous avons développé un modèle court et reproductible d'asthme allergique chez la souris, adapté à une évaluation rapide de l’activité anti-inflammatoire des nouveaux composés et un développement raisonné des stratégies envisagées. Nous avons synthétisé trois prodrogues solubles, adaptées à une administration locale, inactives et rapidement clivées en chalcone 4 active. In vivo, les prodrogues sont anti-inflammatoires à des doses susceptibles de limiter les effets indésirables. Pour favoriser davantage l'action anti-inflammatoire locale du neutraligand de CXCL12, nous avons synthétisé une ante-drogue, la carbonitrile-chalcone 4, active in vivo par administration locale et rapidement dégradée en deux composés inactifs avant sa distribution dans l'organisme. Enfin, l'étude de la chalcone 4 a mis en évidence une activité antiasthmatique significative, liée à l'élimination rapide de la chimiokine CXCL12 du poumon. La capture de CXCL12 par le neutraligand réduit la différenciation des macrophages M1 et leur libération de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que le recrutement des éosinophiles et des lymphocytes CXCR4+. En conclusion, nos travaux ont permis de conforter les rôles de la chimiokine CXCL12 dans l'asthme et présenter deux stratégies aptes à limiter les effets indésirables.

The binding of the chemokine CXCL12 to its receptors CXCR4 and CXCR7 may be prevent by a CXCL12 neutraligand, chalcone 4, having an anti -inflammatory activity in a mouse model of allergic asthma. Our work consisted in proposing strategies for the development of active and bioavailable molecules, able to promote local action, and to study the in vivo mechanism of action of the CXCL12 neutraligands. We initially developed a short and reproducible mouse model of allergic asthma, suitable for a rapid assessment of the anti -inflammatory activity of new compounds, in order to ensure rational development of the proposed strategies. We developped three soluble prodrugs, adapted to local administration, inactive but rapidly cleaved in active chalcone 4. In vivo, the prodrugs have an anti-inflammatory activity at suitable doses to minimize side effects. To promote the benefit of local anti-inflammatory action of CXCL12 neutraligand, we synthesized an antedrug, carbonitrile-chalcone 4, active locally in vivo after local administration and rapidly degraded before its distribution in the body.Finally, the study of chalcone 4 allowed us to highlight a significant asthma activity. An activity related to the rapid elimination of the CXCL12 chemokine from the lung. The trapping of CXCL12 by the neutraligand reduced M1 macrophage activation and their release of pro inflammatory cytokines, as decreases the recruitment of CXCR4+ eosinophils and lymphocytes. In conclusion, our work provided mechanistic elements related to the roles of the chemokine CXCL12 in asthma, and present two interesting strategies adapted to local administration to limit adverse effects.