Tumor necrosis factor Receptor-Associated Factor 4 (TRAF4) est une nouvelle protéine interagissant avec les phosphoinositides, impliquée dans la polarité et la migration cellulaire

Tumor necrosis factor receptor-associated factor 4 (TRAF4) is a new phosphoinositide binding protein regulating cell polarity and migration

• Auteur / Autrice : Adrien Rousseau
• Direction : Catherine-Laure Tomasetto, Fabien Alpy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 06/09/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Maxime Lehmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Borg
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Régnier, Myriam Polette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Récepteurs aux facteurs de nécrose tumorale

Cancérogenèse

Génétique

Cancer du sein

Cellules épithéliales

TNF (cytokines)

Mots clés libres

TRAF4

Jonction serrée

Phosphoinositide

Cancer

Polarité

Migration

Cellule épithéliale

TRAF4

Tight junction

Phosphoinositide

Cancer

Polarity

Migration

Epithelial cell

Résumé

TRAF4 est un gène fréquemment surexprimé dans les carcinomes suggérant qu’il y joue un rôle. Tandis que la protéine TRAF4 est majoritairement localisée dans les jonctions serrées (JS) des cellules épithéliales mammaires (CEM) normales, elle s’accumule dans le cytoplasme des CEM malignes. Dans cette étude, nous montrons que TRAF4 possède un nouveau domaine liant les phosphoinositides (PIP) et que ce dernier est requis pour son recrutement aux JS. Des analyses moléculaires et structurales ont montré que le domaine TRAF de TRAF4 forme un trimère pouvant lier jusqu’à trois molécules de lipides grâce à des résidus basiques présents à la surface. Des études cellulaires indiquent que TRAF4 régule négativement les JS et augmente la migration cellulaire. Ces deux fonctions sont dépendantes de sa capacité à lier les PIPs. Notre travail suggère que la surexpression de TRAF4 pourrait contribuer à la progression des cancers du sein en déstabilisant les JS et en favorisant la migration cellulaire.

TRAF4 (tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 4) is frequently overexpressed in carcinomas suggesting a specific role in cancer. While TRAF4 protein is predominantly found at tight junctions (TJ) in normal mammary epithelial cells (MEC), it accumulates in the cytoplasm of malignant MEC. How TRAF4 is recruited and functions at TJ is unclear. Here we show that TRAF4 possesses a novel phosphoinositide (PIP)- binding domain crucial for its recruitment to TJ. Molecular and structural analyses revealed that the TRAF domain of TRAF4 exists as a trimer which binds up to 3 lipids using basic residues exposed at its surface. Cellular studies indicated that TRAF4 acts a negative regulator of TJ and increases cell migration. These functions are dependent from its ability to interact with PIPs. Our results suggest that TRAF4 overexpression might contribute to breast cancer progression by destabilizing TJ and favoring cell migration.