Développement d'une thérapie génique dans le modèle murin cardiaque de l'ataxie de Friedreich en utilisant le vecteur adéno-associé rAAVrh10

Development of a gene therapy approach in a cardiac mouse model of Friedreich ataxia using a recombinant adeno-associated vector rAAVrh10

• Auteur / Autrice : Morgane Perdomini
• Direction : Hélène Puccio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 13/09/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Mandel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Cartier, Patrick Aubourg
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Louis Mandel, Marie-Anne Colle, Massimo Pandolfo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie génique

Génétique

Myocarde -- Maladies

Troubles du métabolisme du fer

Mitochondriopathies

Génétique moléculaire

Friedreich, Maladie de

Mots clés libres

Ataxie de Friedreich

Thérapie génique

AAV

Cardiomyopathie

Freidreich ataxia

Gene therapy

AAV

Cardiomyopathie

Résumé

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie mitochondriale caractérisée par une ataxie spinocérébelleuse et sensitive, une cardiomyopathie et un diabète. L’AF est due à un déficit en frataxine (FXN), une protéine mitochondriale impliquée dans la synthèse des centres Fe-S et l’homéostasie mitochondriale. L’atteinte cardiaque, pour laquelle il n’existe aucun traitement, est la cause principale de décès. Nous avons montré que l’injection intraveineuse d’un vecteur adéno-associé (AAV) rh10 exprimant la FXN humaine prévient le développement de la cardiomyopathie d’un modèle souris de l’AF mais aussi que l’injection du vecteur à des animaux en insuffisance cardiaque permet la correction complète et rapide du phénotype cardiaque. Ces résultats démontrent la capacité des cardiomyocytes défectueux présentant un défaut bioénergétique à être rapidement corrigés. Nous avons ainsi établi la preuve de concept qu’un traitement par thérapie génique est une approche thérapeutique pertinente pour l’AF.

Friedreich ataxia (FRDA) is a mitochondrial disease with neurodegeneration, hypertrophic cardiomyopathy and diabetes. FRDA is caused by reduced level of frataxine (FXN), an essential mitochondrial protein involved in iron-sulfur cluster biogenesis and mitochondrial homeostasis. Cardiac failure is the most common cause of mortality in FRDA. To date, no treatment exists for FRDA cardiomyopathy. During my PhD, we showed that an adeno-associated vector (AAV) rh10 expressing human FXN injected intravenously not only prevented the onset of the cardiac disease in a faithful FRDA cardiac mouse model, but also, when administered in animals with cardiac failure, reversed rapidly and completely cardiac remodeling and insufficiency. Our results demonstrate the capacity of defective cardiomyocytes with severe energy failure and ultrastructure disorganization to be rapidly corrected and remodeled by gene therapy. Thus, we showed that gene therapy may be a relevant therapeutical approach for FRDA.