Bases moléculaires de la physiopathologie du syndrome de l'X fragile

Understanding the molecular basis of fragile X syndrome

• Auteur / Autrice : Ricardos Tabet
• Direction : Hervé Moine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 21/11/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Mandel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Charlet-Berguerand, Barbara Bardoni
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Dominique Muller, Olivier Manzoni

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Protéine du syndrome X fragile

Interactions ARN-protéine

Génétique moléculaire

Déficience intellectuelle

Syndrome de l'X fragile

Mots clés libres

Syndrome de l’X fragile

FMRP

Protéine de liaison aux ARN

CLIP

Neurone

Déficience intellectuelle

Fragile X syndrome

FMRP

RNA binding protein

CLIP

Neuron

Intellectual disability

Résumé

Le syndrome de l’X fragile représente la première cause de déficience intellectuelle héréditaire. Ce syndrome résulte de l’absence de la protéine FMRP. FMRP est proposée réguler, sous contrôles des mGluR-I et d’autres récepteurs, l’expression de protéines importantes pour la plasticité synaptique en se fixant spécifiquement sur leur ARNm et en modulant leur traduction. Des milliers d’ARNm cibles ont déjà été proposées dans la littérature, mais très peu ont pu être validées. Par approche de pontage covalent aux UV et immunoprecipitation (CLIP) couplé à une analyse microarray, nous avons identifié un ARNm comme cible unique de FMRP dans les neurones corticaux. Cet ARNm code pour une kinase contrôlant le niveau de deux seconds messagers lipidiques importants pour le remodelage des épines dendritiques. De plus, nous avons montré que l’activation mGluR-I dépendante de la kinase est absente dans les neurones Fmr1 KO, avec pour conséquence une altération de plusieurs espèces lipidiques du neurone. Ces défauts peuvent expliquer les altérations morphologiques et fonctionnelles des épines dendritiques, cause principale proposée du syndrome de l’X fragile.

Fragile X syndrome is the leading cause of inherited intellectual disability and is due to the absence of the RNA binding protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). FMRP is proposed to bind and regulate synaptic expression of mRNA targets upon mGluR-I activation. Thousands of mRNA targets have already been proposed in the literature, but only a few have been validated leaving unsolved the question of the genes mostly affected by the absence of FMRP in the brain of fragile Xpatients. The main project of the thesis was to identify the mRNAs associated with FMRP in cortical neurons by performing cross-linking immunoprecipitation approach (CLIP). We found that FMRP principally targets one unique mRNA which encodes an important synaptic kinase. This enzyme controls the level of two second lipid messengers important for remodeling of dendritic spines. Consequently, the mGluR-I-dependant activation of the enzyme is lost in absence of FMRP, leading to several lipid species alterations in the neuron. These defects may explain the morphological and functional alterations of dendritic spines, the hallmark of fragile X syndrome.