Aminoacyl-ARNt synthétases mitochondriales humaines : aspects fondamentaux et contribution à la compréhension de pathologies reliées

New properties of mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases and their connection to mitochondrial diseases

• Auteur / Autrice : Hagen Schwenzer
• Direction : Marie Sissler, Catherine Florentz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 21/10/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Ivan Tarassov
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Lombès
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chris Meisinger, Marc Mirande

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Mitochondriopathies

Traduction génétique

ARN de transfert

Aminoacyl-ARNt synthétases

Mots clés libres

Traduction mitochondriale

Aminoacyl-ARNt synthétases

Fonctions alternatives

Organisation sous-mitochondriale

Import

Mutations reliées à des pathologies

Évolution

Mitochondrial translation machinery

Aminoacyl-tRNA synthetase

Non-translational functions

Sub-mitochondrial organization

Import

Pathology-related mutations

Evolution

Résumé

Les aminoacyl-ARNt synthetases (aaRS) sont impliquées dans le mécanismes de la traduction. Dans les cellules humaines, il existe deux jeux de gènes nucléaires codant pour les aaRS : un pour les aaRS cytosolique (cyt), le second pour les aaRS mitochondriales (mt). Les aaRS mt sont traduites dans le cytosole, adressées et importées dans la mitochondrie.Mutations dans 9 gènes d’aaRS mt ont été démontrées comme responsables de pathologies mitochondriales. Certaines des mutations n’affectent pas la propriété originelle d’aminoacylation. Il a été proposé que certaines de ces mutations puissent affecter des propriétés alternatives.Alors l’organisation des aaRS cyt est bien étudiée et que des implications dans des fonctions alternatives établies pour certaines d’entre elles, les connaissances quant aux aaRS mt restent parcimonieuses. L’objectif principal de ce manuscrit de thèse est: (i) révéler d’organisation sous-mt de l’AspRS mt; (ii) étendre l’analyse de l’organisation sous-mt à l’ensemble des aaRS mt; et (iii) contribuer à la compréhension de mécanismes moléculaires sous-jacents à certaines pathologies. Ces travaux ouvrent la porte vers d’autres investigations de l’organisation des aaRS à l’intérieur de la mitochondrie. Ces contributions seront utiles à la meilleure compréhension de mécanismes moléculaires sous-jacents à pathologies mitochondriales.

Aminoacyl-tRNA synthetases (aaRSs) are housekeeping enzymes involved in translation. In human cells, 2 different sets of nuclear genes code for aaRSs. One codes for cytosolic (cyt) aaRSs, and the second one codes for aaRSs of mitochondrial (mt) location. Mt-aaRSs are translated in the cytosol, targeted and imported into mitochondria.Mutations in 9 mt-aaRSs have been described. Some of the mutations do not display significant influence on the housekeeping aminoacylation activity. It has been proposed that those mutations affect alternative functions.Alternate functions have been described for cyt-aaRSs. While the organization of cyt-aaRSs is explored and their involvement into alternate functions established, the properties of the human mt-aaRSs remain unknown. On one site, this thesis integrate mt-AspRS into new functional networks (sub-mitochondrial localization and partnership). On the other site, it expand the view of the sub-mitochondrial organization to the full set of mt-aaRSs and should ultimately shed light into the molecular mechanisms underlying some of the pathologies. These results open the door for additional investigations to gain a complete view about the sub-mitochondrial organization of aaRSs. Those contributions will be of help for the understanding of molecular mechanisms underlying some mitochondrial disorders.