Vers la synthèse d'une nouvelle classe d'iminosucres conformationnellement contraints : ouverture d'azétidines, cyclisation 4-exo-trig et C-H amination catalytique

Toward the synthesis of a new class of conformationally strained iminosugars : azetidine ring-opening, 4-exo-trig cyclization and catalytic C-H amination

• Auteur / Autrice : Pierre-Antoine Nocquet
• Direction : Philippe Compain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 31/10/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Leroux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Robert Hugh Dodd, François Couty

Mots clés

Mots clés contrôlés

Iminosucres

Amination

Cyclisation (chimie)

Azétidine

Mots clés libres

Iminosucres

Spirocycles

Azétidines

Réaction domino

Cyclisation radicalaire

4-exo-trig

Carbasucres

C-H amination

Iminosugars

Spirocycles

Azetidines

Domino reaction

Radical cyclisation

4-exo-trig

Carbasugars

C-H amination

Résumé

De précédentes études dans notre groupe ont montré que l'α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol était un inhibiteur puissant de la β-glucocérébrosidase, enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. Il a été supposé que la conformation chaise inversée de ce composé pouvait expliquer en partie sa forte affinité avec la glycosidase cible. L'objectif ce travail de thèse était la synthèse d'une nouvelle classe d’iminosucres, basée sur un squelette 1-azaspiro[3.3]heptane, possédant deux cycles à 4 membres, analogue conformationnellement contraint de notre ''lead'' en série iminoxylitol. La première stratégie de synthèse envisagée a permis de mettre en avant une nouvelle réaction tandem d'ouverture d'azétidines conduisant à des spirocyclopropyl γ-lactames. La seconde stratégie testée a conduit dans un premier temps à la formation hautement stéréosélective d'un cyclobutane tétrasubstitué par une réaction radicalaire induite par le SmI2 − permettant ainsi la synthèse des premiers exemples de carbasucres à 4 membres − puis à la formation du carbone azaspiranique de notre cible par une réaction de C-H amination catalysée par des complexes de rhodium.

Previous studies in our group has shown that α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol was a strong inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. It was supposed that the inverted chair conformation of this compound could partially explain its high affinity with the target glycosydase.The goal of this PhD work was the synthesis of a new class of iminosugars based on 1-azaspiro[3.3]heptane structures, as conformationally strained analogues of our lead in the iminoxylitol series. During the course of our synthetic study, new azetidine ring-opening tandem reaction leading to spirocyclopropyl γ-lactames has been discovered. The most promising strategy evaluated led to the highly stereoselective formation of a tetrasubstituted cyclobutane via a SmI2-mediated radical reaction − leading to the synthesis of the first exemples of 4-membered carbasugars − then to the formation of the azaspiranic carbon of our target by way of rhodium-catalyzed C-H amination reaction.