Relations structure-activité pour le métabolisme et la toxicité

Structure-activity relationships for metabolism and toxicity

• Auteur / Autrice : Christophe Muller
• Direction : Alexandre Varnek
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 24/01/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Didier Rognan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lysiane Richert, Philippe Vayer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ronan Bureau, Anne-Claude Camproux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Simulation par ordinateur

Réactions chimiques

Bases de données

Chimie

Chimie -- Informatique

Xénobiotiques

Mots clés libres

Chémoinformatique

Graphe condensé de réaction

QSAR

Métabolisme

Toxicité

Chemoinformatics

Condensed Graph of Reaction

QSAR

Metabolism

Toxicity

Résumé

Prédire à l’avance quels composés seront toxiques chez l’homme ou non représente un réel challenge dans le monde pharmaceutique. En effet, les mécanismes à l’origine de la toxicité ne sont pas toujours bien connus, et à cela s’ajoute le fait qu’un composé peut devenir néfaste seulement après qu’il ait été métabolisé. Nous proposons ici une approche originale utilisant les graphes condensés de réactions afin de modéliser les réactions métaboliques et prédire le devenir des xénobiotiques dans l’organisme humain. Différentes formes de toxicité sont aussi prédites : la mutagénicité et l’hépatotoxicité. Pour cette seconde toxicité, l’approche utilisée est la première à notre connaissance à prédire avec succès les molécules toxiques décrites par des données autres que résultant d’observations in vivo.

Predict in advance which compounds will be toxic in humans or not is a real challenge in the pharmaceutical world. Indeed, the mechanisms responsible for toxicity are not always well known, and in some case a compound become toxic only after it has been metabolized. We propose here a novel approach using condensed graphs of reactions to model and predict the metabolic fate of xenobiotics in the human body. Various forms of toxicity are also predicted : mutagenicity and hepatotoxicity. For this second toxicity, the approach proposed is the first to our knowledge to successfully predict the toxic molecules described by data other than resulting from observations in vivo.