Evaluation of new in situ click chemistry reactions for the discovery of acetylcholinesterase inhibitors

• Auteur / Autrice : Emilia Oueis
• Direction : Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organique

Anticholinestérasiques

Chimie click

Résumé

La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-guided synthesis ; KTGS) est une méthodologie développée récemment qui repose sur l'auto-assemblage du meilleur ligand de l'enzyme cible par la protéine elle-même, à partir de building blocks déjà présents dans le milieu biologique. La cycloaddition de Huisgen est la réaction la plus utilisée pour la KTGS ; leur combinaison est connue sous le nom de chimie click in situ. Le travail présenté dans ce manuscrit porte principalement sur le développement de nouvelles réactions utilisables en chimie click in situ en utilisant l'acétylcholinestérase (AChE) comme cible biologique. Dans une première partie, la réaction de Huisgen en click in situ a été confirmée e utilisant pour la première fois l'AChE humaine et des dérivés d'huprine substitués en position C-9. La réaction de click in situ a eu lieu dans une nouvelle région de la gorge de l'enzyme éloignée du site d'acylation et avec une régiosélectivité différente de celle déjà décrite dans la littérature pour la même enzyme. Afin d'élargir l'éventail des réactions utilisables en click in situ, une version catalytique de la réaction d'hétéro Diels-Alder (HDA) entre des dérivés 5-alkoxyoxazole et des diénophiles pauvres en électrons a été développée. Les dérivés 3-hydroxypyridines polysubstitués ont été obtenus dans des conditions douces (sans solvant, ta) avec de très bons rendements en utilisant Nd(OTf)3 comme catalyseur. La dernière partie de cette thèse décrit pour la première fois l'application de la réaction irréversible de thio-Michael entre un thiol et un acrylamide en chimie click in situ. Parmi dix combinaisons possibles, deux inhibiteurs hétérodimériques réagissent exclusivement en présence de l'AChE de souris. Cette réaction de thio-Michael linéaire et irréversible fait ses preuves en tant que nouvelle réaction efficace pour la chimie click in situ.