Pseudopeptides cycliques biocides de novo

Cyclic biocide pseudopeptides de novo

• Auteur / Autrice : Shoukri Abbour
• Direction : Michèle Baudy-Floc'h
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/12/2013
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière (Rennes ; 1996-2016)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Chimiques de Rennes
• Partenaire(s) de recherche : PRES : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycopeptides

Anticancéreux

Antiviraux

Peptides cycliques

Mots clés libres

Peptides cycliques

Glycopeptides

Antiviraux

Anticancéreux

Cyclic peptides

Glycopeptides

Antiviral

Anticancer

Résumé

L'identification de nouveaux agents anti-infectieux, actifs contre les pathogènes et les micro-organismes multi-résistants, reste un enjeu majeur pour la science. Parmi les molécules développées pour combattre ces infections, les peptides thérapeutiques apparaissent comme un champ prometteur de recherche. Ils se synthétisent rapidement, grâce à la synthèse sur support solide automatisée, et leur structure modulable facilite la découverte et l'amélioration d'activités biologiques. Le principal inconvénient des peptides est leur manque de résistance face à la dégradation protéolytique, et donc leur rapide élimination du corps humain. L'introduction d'aminoacides modifiés, comme les aza-bêta³-aminoacides, au sein de la séquence peptidique, permet de renforcer la biodisponibilité de ces peptides, et peut conduire à une augmentation de l’activité biologique et/ou de la sélectivité. Les aza-bêta3-aminoacides sont des analogues aza des bêta³-aminoacides, où le carbone portant la chaîne latérale est remplacé par un atome d'azote chiral à configuration non-fixée. Introduit au sein d'une séquence peptidique, ces monomères donnent accès à des pseudopeptides dont la biodisponibilité est augmentée, et l’activité et/ou la sélectivité peuvent être améliorée. Ce mémoire de thèse présente la synthèse et la fonctionnalisation d’aza-bêta³-aminoacides, à chaînes latérales protéinogènes ou non, en vue de leur insertion en synthèse peptidique sur support solide. Deux séries de pseudopeptides cycliques de novo ont été développées. La première série cible les vésicules d’endocytose résultant d’une infection adénovirale, et la seconde série mime la séquence RGD, ligand des intégrines alpha-nu-bêta₃, qui est une cible d’intérêt contre la néo-angiogénèse tumorale.

Discovering new anti-pathogenic agent, which are effective against new or multi-drug resistant microorganisms, is still a major challenge for science. Among all the drugs, which are currently developed to fight these infections, therapeutic peptides arise as a promising research field. Their synthesis is fast, due to automated solid phase synthesis, and their adjustable structure makes the discovery and the enhancement of biological activities easier. The main drawback of peptides is their lack of resistance against proteolytic degradation, and therefore their quick elimination from the human body. Modification of peptide sequence, by introduction of aminoacids analogues, such as aza-bêta3-aminoacids, reinforces the peptide bioavailability, and can lead to an increase of the biological activity, and/or of the selectivity. Aza-bêta3-amino acids are aza analogues of bêta3-amino acids, where the side chain is carried by a chiral nitrogen atom, with a non-fixed configuration. Their introduction in a peptide sequence affords pseudopeptides, with a better bioavailability, and with an activity/selectivity which could be increased. This report describes the synthesis of aza-bêta3-aminoacids, with proteinogenic side chains or not, in order to insert them in solid phase peptide synthesis. Two sets of cyclic pseudopeptides de novo have been developed. The first one targets endocytosis vesicles, resulting from an adenoviral infection, and the second one copies the RGD sequence, ligand of alpha-nu- bêta₃ integrins, which is one the main targets against the tumorous neo-angiogenesis.