Incidence de la procédure expérimentale sur l'évaluation de l'efficacité des pharmacothérapies antidépressives

Impact of the experimental procedure on the measured effect of antidepressant therapies

• Auteur / Autrice : Florian Naudet
• Direction : Bruno Millet-Ilharreguy, Bruno Falissard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et sciences de la santé
• Date : Soutenance le 17/09/2013
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : PRES : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Efficacité

Antidépresseurs

Méta-analyse

Effet placebo

Mots clés libres

Antidépresseurs

Efficacité

Effectivité

Méta-analyses

Placebo

Méthodologie

Antidepressants

Efficacy

Effectiveness

Meta-analysis

Placebo

Methodology

Résumé

Les antidépresseurs sont les traitements pharmacologiques de choix de la dépression. Pourtant devant un nombre non négligeable d’études « négatives » et l’absence d’efficacité dans les dépressions peu sévères, la question de leur utilité reste controversée. Cette controverse présuppose que l’efficacité des antidépresseurs se mesure facilement. Pourtant, comme dans toute expérience, le dispositif expérimental peut influencer le résultat mis en évidence. L’objectif de cette thèse est justement d’explorer l’incidence de la procédure expérimentale sur l'effet mesuré des pharmacothérapies antidépressives. Est-ce que leur efficacité mesurée dans les études randomisées reflète leur effectivité (dans la « vraie vie ») ? Pour répondre à cette question, nous avons conduit une méta-analyse d’un large panel d’études de méthodologies très différentes. Une méta-régression a été réalisée pour modéliser la réponse au traitement en fonction des caractéristiques des études. Elle a permis de mettre en évidence 1/ une réponse supérieure dans les essais randomisés par rapport aux études observationnelles (possiblement plus représentatives de la « vraie vie »); 2/ une variation de la réponse en fonction de la durée de l’étude, du nombre de visites de suivi, de la population de patients inclus, du type d’analyse choisie, de la possibilité d’avoir un placebo et du design en aveugle. Une revue de la littérature apporte ensuite une perspective qualitative à la question posée. L’objectif était de décrire les dispositifs expérimentaux actuellement utilisés ou envisageables dans l’évaluation des antidépresseurs. La revue de la littérature 1/ a permis de préciser les limites des études actuelles en termes de validité interne (mesure des critères de jugement, attrition, levée de l’aveugle importance de la réponse placebo) et externe (difficultés majeures de généralisations des études); 2/ conduit à proposer une évaluation multimodale des antidépresseurs dans laquelle les études observationnelles auraient toute leur place. La question de la mesure est ensuite abordée à travers des simulations. Après avoir exploré l’impact du dispositif expérimental au niveau de l’essai en soi, le phénomène est analysé à un niveau plus global. Le choix a été fait d’un raisonnement par l’absurde, sur le terrain de la « comparative effectiveness ». L’objectif était de comparer les placebos d’antidépresseurs grâce à une méta-analyse en réseau. Ces comparaisons indirectes n’ont pas permis de mettre en évidence de différence entre placebos d’antidépresseurs. Un biais de publication a pu être mis en évidence et empêche de conclure formellement sur un résultat pourtant évident. Ce résultat ouvre une discussion sur le degré de confiance que l’on peut apporter à ce que l’on considère généralement comme des preuves scientifiques de l’effectivité de nos pratiques. Nos résultats impliquent un nouvel éclairage à la controverse sur les antidépresseurs en replaçant le débat sur le terrain épistémologique.

Antidepressant drugs have become the most prescribed and used pharmacological treatment for depressive disorders. Yet, their usefulness is still being debated in view of a significant number of “negative” studies and of their lack of efficacy in mild depressive disorders. This controversy presupposes that the efficacy of antidepressants can easily be measured. However, as in any experiment, the experimental method may influence the outcome. The aim of this thesis is precisely to explore the impact of the experimental procedures on the measured effect of antidepressant therapies. Also we ask the question of whether their efficacy measured in randomized trials reflects their “effectiveness” (in a “real life” setting)? To answer these questions, we performed a meta-analysis of a large number of studies with different methodologies. A meta-regression was performed to modelize the response to the treatment according to the studies’ characteristics. It highlighted 1/ a superior response in randomized trials compared to observational studies (possibly more representative of the “real life”); 2/ a variation of the response according to the duration of the study, to the number of follow-up visits, to the type of included patients, to the type of analysis, to the use or not of a placebo and to the use or not of a blind design. A review of the literature provides a qualitative prospect to the question. The objective was to describe the experimental designs used in the assessment of antidepressants and to identify possible innovations. The review of the literature 1/ has permitted to state precisely the limits of the studies in terms of internal validity (measurement of assessment criterions, attrition, unblinding, importance of the placebo response) and external validity (major difficulties with generalization of the studies’ results); 2/ leads to offer a multimodal evaluation of antidepressants in which observational studies would have their own place. Then the issue of measurement is specifically approached, using simulations. After exploring the impact of the experimental procedure at the level of the trial itself, the phenomenon is explored at a more global level. The choice of a reductio ad absurdum on the field of comparative effectiveness was decided. The aim was to compare the placebos of different antidepressants in a network meta-analysis. Indirect comparisons did not show any difference between placebos of antidepressants but a significant publication bias was detected. It does not allow drawing any firm conclusion on a result which is still obvious. This result invites discussion as to whether the evidence that we usually rely on provides us with a reasonable degree of certainty about the nature and effectiveness of our practices. Our results entail a new light on the controversy about the efficacy of antidepressants by replacing the debate on the epistemological ground.