Thèse soutenue

Interactions moléculaires TSP1 : CD47 : identification de nouveaux antagonistes à visée thérapeutique
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Auteur / Autrice : Albin Jeanne
Direction : Laurent Martiny
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences - STS
Date : Soutenance le 19/12/2013
Etablissement(s) : Reims
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne)
Jury : Président / Présidente : Hervé Prats
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Martiny, Dominique Bagnard, Stéphane Dedieu
Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Carreiras, Andreas Bikfalvi

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotéine multi-modulaire exprimée de façon ubiquitaire qui régule de nombreux processus pathophysiologiques tels que l'adhérence cellulaire, la prolifération, l'apoptose, l'inflammation et les réponses cardiovasculaires. La TSP-1 est reconnue comme un acteur moléculaire majeur au sein du microenvironnement tumoral et constitue une cible de choix pour le développement d'agents thérapeutiques anti- cancéreux. L'interaction de la TSP-1 avec le récepteur membranaire CD47 est largement rapportée comme étant impliquée dans la progression tumorale et la mise en place d'une résistance aux traitements chiomiothérapeutiques. De ce fait, nous avons cherché à identifier et à caractériser un agent moléculaire novateur se comportant comme antagoniste sélectif de l'interaction TSP-1:CD47. Des expériences de docking protéine-protéine et de simulation moléculaire ont été réalisées afin de concevoir un nouveau peptide dérivé du CD47, nommé TAX2. Le peptide TAX2 empêche l'interaction de la TSP-1 avec le CD47, comme cela a été confirmé par co-immunoprécipitation et test ELISA. De manière intéressante, le peptide TAX2 inhibe la migration des cellules endothéliales, la formation de structures multi- cellulaires de type capillaire ainsi que le développement de micro-vaisseaux à partir d'explants aortiques. De façon cohérente avec ces observations, nos résultats mettent en évidence que le peptide TAX2 promeut la liaison de la TSP-1 au sein de complexes moléculaires comprenant le récepteur CD36, et inhibe en conséquence la voie de signalisation associée au VEGF et au VEGFR2. Enfin, une approche d'imagerie multi-modale et multi-échelles combinant des marquages histologiques, l'analyse de la densité micro-vasculaire, des analyses d'imagerie de résonance magnétique et d'imagerie infra-rouge à transformée de Fourier, ainsi qu'un suivi longitudinal par micro-tomographie à rayons X a été conduite afin de quantifier l'angiographie tumorale in vivo. Les résultats obtenus chez la souris C57Bl/6 révèlent que des administrations intra-péritonéales du peptide TAX2 perturbent fortement le réseau vasculaire associé à la tumeur de mélanome et induisent une importante nécrose tumorale entrainant l'effondrement de la tumeur. De plus, nous avons démontré que le peptide TAX2 inhibe considérablement la dissémination métastatique sans affecter les organes sains. Nous avons donc identifié le premier antagoniste sélectif de l'interaction TSP-1:CD47 qui, en contournant le problème des molécules existantes ciblant aveuglément le CD47, présente des activités anti-angiogéniques, anti-tumorales et anti-métastatiques in vivo qui pourraient à terme fournir de nouvelles approches thérapeutiques en pathologie tumorale.