Indolo[2,3-b]quinoléines : cascade radicalaire combinant une cyclisation 5-exo-trig avec le réarrangement de Smiles

Indolo[2,3-b]quinolines : domino radical reactions combining a 5-exo-trig cyclisation with Smiles rearrangement

• Auteur / Autrice : Ingrid Simon
• Direction : Janos Sapi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie - STS
• Date : Soutenance le 01/07/2013
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (ICMR) Institut de Chimie Moléculaire de Reims
• Jury : Président / Présidente : Gilbert Kirsch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Janos Sapi, Norbert Hoffmann, Stéphane Gerard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Louis Fensterbank, Philippe Belmont

Mots clés

Mots clés libres

Indoloquinoléines

Réactions radicalaires en cascade

Cyclisation radicalaire 5-exo-trig

Réarrangement de Smiles

Oxindoles

Indoloquinolines

Domino radical reaction

Radical 5-exo-trig cyclisation

Smiles rearrangement

Indolinones

Résumé

Le squelette indolo[2,3-b]quinoléique est une cible synthétique attrayante car il est présent notamment dans la néocryptolépine, alcaloïde aux propriétés cytotoxiques et antipaludéennes. Nous proposons ici une approche originale pour accéder à ce tétracycle, qui combine dans une réaction radicalaire en cascade une cyclisation à un réarrangement de Smiles. La mise au point des conditions expérimentales et l'étude mécanistique de cette voie ont constitué le premier objectif de ce travail. Outre les produits attendus, les études structurales approfondies ont mis en évidence la formation de composés inédits résultant d'étapes radicalaires supplémentaires. En parallèle, l'application de la méthode à un substrat judicieusement fonctionnalisé a conduit au 3-(2'-aryl-N-alkylacétamido)oxindole, un intermédiaire clé vers le système indolo[2,3-b]quinoléique 6 et 11 disubstitué ciblé.

The indolo[2,3-b]quinoline ring system is an attractive synthetic target present in neocryptolepine, an antiplasmodial and cytotoxic alkaloid. We proposed an original pathway toward this squeleton, combining as key step a 5-exo-trig cyclisation to a Smiles rearrangement in a domino radical process. We first focused on scope and limitations studies and mechanistic investigations. Apart from the cyclised-rearranged products we isolated new original structures resulting from supplementary radical reactions. The application of the developed method to a conveniently functionalised substrate led to 3-(2'-aryl-N-alkylacetamido)indolinone, a key intermediate which was further converted to the aimed 6,11-disubstituted indolo[2,3-b]quinoline tetracycle.