La galactosémie congénitale : la physiopathologie peut-elle être liée aux modifications post-traductionnelles des protéines ?

Congenital galactosemia : can the physiopathology be related to post-translationnal proteins modifications ?

• Auteur / Autrice : Caroline Lacombe
• Direction : Roselyne Garnotel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine - STS
• Date : Soutenance le 25/09/2013
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (MEDYC) Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire
• Jury : Président / Présidente : François-Xavier Maquart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roselyne Garnotel, Audrey Boutron, Dhruvananda Ganesh Sockalingum
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Beaudeux, Rémy Couderc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier

Collagène de type I

Maturation post-traductionnelle des protéines

Galactosémies

Mots clés libres

Galactosémie

Modifications post-traductionelles

Collagène de type I

Cellules inflammatoires

Spectroscopie infrarouge

Galactosemia

Post-translational modifications

Type I collagen

Inflammatory cells

Infrared spectroscopy

Résumé

La galactosémie congénitale est une maladie métabolique affectant la voie du galactose. En effet, l'enzyme responsable de la transformation du galactose-1-phosphate en glucose-1-phosphate, la galactose-1-phosphate uridyltransférase, est déficiente et rend donc l'utilisation du galactose par l'organisme quasiment impossible. Ceci entraîne une accumulation de galactose ainsi que ses produits dérivés, le galactose-1-phosphate et le galactitol. Ainsi, notre hypothèse de travail est que les métabolites impliqués dans cette pathologie provoquent des modifications post-traductionnelles des protéines induisant ainsi leur vieillissement prématuré. Nous avons donc étudié l'impact de la « galactation » sur la structure du collagène de type I et montré que ces modifications structurales sont beaucoup plus importantes avec le galactose qu'avec le glucose à la même concentration, aussi bien sur la structure primaire que fibrillaire. Au contact du collagène « galacté », les fonctions des cellules inflammatoires sont modifiées. La technique de spectroscopie infrarouge a été utilisée pour caractériser les métabolites impliqués dans la galactosémie ainsi que les collagènes modifiés. Dans un but de dépistage, une étude en spectroscopie infrarouge de plasmas galactosémiques nous a permis de mettre en évidence le potentiel de cette technique, du fait de sa bonne sensibilité et de son faible coût de revient. En conclusion, les modifications post-traductionnelles des protéines semblent très fortement impliquées dans la physiopathologie de la galactosémie congénitale.

The congenital galactosemia is a metabolic disease involved in the galactose pathway. Indeed, the enzyme responsible of the galactose-1-phosphate transformation in glucose-1-phosphate, the galactose-1-phosphate uridyltransferase, is deficient and then leads to a use of galactose almost impossible. This leads to an accumulation of galactose and its derived products, the galactose-1-phosphate and the galactitol. Thus, our work hypothesis is that metabolites involved in this disease cause post-translational modifications of proteins inducing their premature aging. We then studied the impact of the « galactation » on the type I collagen and showed that the structural modifications are more important with galactose than with glucose at the same concentration, on both the primary and the fibrillar structure. On contact with « galacted » collagen, the inflammatory cells functions are also modified. The infrared spectroscopy technique has been used to characterize the metabolites involved in the galactosemia, just as the modified collagens. With the aim of screening, an infrared spectroscopy study of galactosemic plasmas allowed us to highlight the potential of this technique, with its good sensibility and its low cost price. To conclude, the post-translational modifications of proteins seem strongly involved in the physiopathology of the congenital galactosemia.