Thèse soutenue

Adressage et expression fonctionnelle des canaux sodiques cardiaques Nav1.5 : rôle majeur de la sous-unité régulatrice β1

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Auteur / Autrice : Aurélie Mercier-François
Direction : Patrick BoisAurélien Chatelier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 13/09/2013
Etablissement(s) : Poitiers
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de physiologie et biologie cellulaires (Poitiers ; 2012-2014)
faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
Jury : Président / Présidente : Marc Mesnil
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Bois, Aurélien Chatelier, Mohamed Chahine
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Charnet, Flavien Charpentier

Résumé

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Le syndrome de Brugada (BrS) est une cardiopathie héréditaire à transmission autosomique dominante, se manifestant par une anomalie de l'ECG et un risque accru de mort subite. Les mutations retrouvées dans la sous-unité α du canal sodique cardiaque Nav1.5 chez certains patients entraînent un défaut d'adressage membranaire de ces canaux. Ceux-ci restent alors séquestrés dans des compartiments intracellulaires. L'étude de ces mutants se réduisant souvent à l'utilisation de traitements correcteurs, les mécanismes de rétention impliqués restent encore méconnus. L'objectif de ce travail est d'étudier des mutants Nav1.5 présentant un défaut d'adressage en tenant compte non seulement de l'hétérozygotie des patients BrS mais également de la présence de la sous unité régulatrice β1 prédominante dans le cœur. Des études fonctionnelles et biochimiques mettent en évidence un effet dominant négatif exercé par les mutants R1432G, L325R et S910L sur la densité de courant INa sauvage (WT). Cet effet nécessite la présence de la sous-unité β1 et passe par l'altération de l'adressage membranaire des formes WT. Ceci est la conséquence d'une interaction physique entre des sous-unités α mutantes et WT. D'autre part, les mutants étudiés présentent un profil de maturation lié aux N-glycosylations qui différent de celui des canaux WT. Nos données suggèrent que ces canaux peuvent emprunter (i) la voie classique d'adressage dans leur forme mature (ii) la voie dite non conventionnelle lorsqu'ils sont partiellement glycosylés. En conclusion, ces travaux mettent en évidence le rôle de la sous-unité β1 ainsi que l'implication des N-glycosylations dans la modulation de l'adressage des canaux Nav1.5