Évaluation du potentiel thérapeutique des stratégies de remplacement cellulairedans un modèle de lésion corticale chez la souris : transplantation neuronale etmobilisation des cellules souches endogènes

Therapeutic potential of cell replacement therapies in a model of mouse cortical lesion : neuronal transplantation and mobilization of endogenous stem cells

• Auteur / Autrice : Sophie Péron
• Direction : Afsaneh Gaillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 05/02/2013
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Thierry Hauet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Afsaneh Gaillard, Mohamed Jaber, Harold Cremer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Métin, Stephen B. Dunnett

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anatomie fonctionnelle

Cellules souches

Greffe (chirurgie)

Aire motrice

Cerveau

Mots clés libres

Lésion corticale

Thérapies cellulaires

Transplantation neuronale

Cellules souches

Zone sous-ventriculaire

Cortical lesion

Cell therapy

Neuronal transplantation

Stem cells

Subventricular zone

Résumé

Les lésions cérébrales induisent une mort neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. Afin de pallier aux capacités limitées de régénération spontanée des neurones du système nerveux central adulte, nous avons évalué, dans un modèle de lésion par aspiration du cortex moteur chez la souris adulte, le potentiel de stratégies de remplacement cellulaire par la transplantation de neurones embryonnaires ou dérivés de cellules souches, et la mobilisation des cellules souches endogènes présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). L'efficacité des neurones greffés dépend de leur capacité à adopter un phénotype neuronal approprié et à établir des projections spécifiques vers l'hôte. Nous avons montré que les cellules embryonnaires transplantées immédiatement après la lésion dans le cortex moteur lésé se différencient en neurones matures corticaux et envoient des projections appropriées vers les cibles du cortex moteur. Nous avons montré qu'introduire un délai d'une semaine entre la lésion du cortex moteur et la transplantation augmente la vascularisation et la prolifération des cellules transplantées, ainsi que la densité des projections qu'elles développent. Par ailleurs, nous avons étudié la possibilité de générer des neurones corticaux à partir de cellules souches humaines comme source alternative de neurones à transplanter. Enfin, nous avons montré que la lésion du cortex moteur induit une augmentation de la prolifération cellulaire et de la neurogenèse dans la ZSV, et favorise la migration des neuroblastes de la ZSV vers le site de lésion.

Damage to the adult motor cortex can lead to severe deficits in motor function. One strategy for overcoming the generally limited capacity of the mature central nervous system to regenerate axons in response to cell loss is cell replacement based therapies. We studied brain repair strategies in a mouse model of motor cortex aspiration lesion by using transplantation of embryonic neurons or stem cells-derived neurons and by evaluating the potential of endogenous stem cells found in the subventricular zone. Neuronal transplantation efficacy depends on the capacity of the transplanted cells to developp into appropriate neuronal phenotype and establishment of specific connections. We have shown that embryonic cells grafted immediately after lesion into the lesioned motor cortex develop into mature neurons with appropriate phenotype and establish projections towards appropriate targets. We have shown that introducing a delay of one week between motor cortex lesion and transplantation enhances graft vascularization, grafted cells proliferation and the density of transplant-to-host projections. Besides, we have studied the possibility to generate cortical neurons from human stem cells as an alternative source of neurons for transplantation. Finally, recruitment of endogenous stem cells found in the SVZ was examined in a mouse model of cortical lesion. We have shown that motor cortex injury increases cellular proliferation and neurogenesis in the SVZ and the migration of neuroblasts near the lesion site via blood vessels and astrocytes assisted migration.