Thérapies des leucémies aiguës myéloblastiques au travers du ciblage du récepteur à la vitamine D : une perspective pour l’éradication des cellules souches leucémiques ?

Acute myeloblastic leukemia therapy targeting vitamin D receptor : a perspective to eradicate leukemic stem cells?

• Auteur / Autrice : Etienne Paubelle
• Direction : Olivier Hermine, Ivan Cruz Moura
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 16/12/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : François Dautry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Hermine, Ivan Cruz Moura, François Dautry, Elizabeth Macintyre, Didier Bouscary, Hugues de Thé, Pierre Fenaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elizabeth Macintyre, Didier Bouscary
• DOI : 10.70675/1f3f9e7czbbd3z4f77z802eze73417c2a2c0

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie aigüe myéloïde

Vitamines D

Cellules souches

Mots clés libres

Leucémie

Vitamine D

Cellules souches

Leukemia

Vitamin D

Stem cells

Résumé

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont un groupe hétérogène de pathologies malignes représentant environ 70% des leucémies aiguës. Il existe une prolifération, dans le cadre des LAM de cellules immatures appartenant à la lignée myéloïde appelées myéloblastes ou communément blastes. Les traitements actuels reposent essentiellement sur la chimiothérapie antimitotique. L’homéostasie du fer est une cible dans le traitement des LAM en induisant la différentiation des blastes. Le mécanisme implique la modulation des ROS. Leur action est synergique avec celle de la Vitamine D (VD) au travers de l’activation de la voie des MAPK. Cette association a été utilisée chez plusieurs patients avec succès permettant un doublement de leur espérance de vie. Nous avons ensuite montré que l’expression du récepteur expression vitamine D (VD) est altérée dans les états indifférenciés / immatures sous-types de LAM et que la diminution de l'expression du VDR et de ces gènes cibles est corrélée à un mauvais pronostic chez les patients. Le mécanisme moléculaire entraînant le blocage de l'expression VDR implique la méthylation de son promoteur. Les souris invalidées pour le VDR ont une expansion du compartiment des cellules souches hématopoïétiques demeurant à un état quiescent ainsi qu’une diminution des niveaux du stress oxydatif en leur sein. En outre, la transformation maligne des cellules déficientes en VDR a abouti à une différenciation myéloïde limitée, à l'augmentation du nombre de progéniteurs hématopoïétiques précoces et ces cellules présentaient un potentiel d'auto-renouvellement accru et étaient résistantes aux inhibiteurs de la méthyltransférase et à la chimiothérapie. Enfin, l'induction de l'expression du VDR dans les modèles de LAM par un traitement combinant des agents de déméthylation et les agonistes de VDR a permis de diminuer la séminalité, de promouvoir la différenciation cellulaire, de bloquer la croissance tumorale et de restaurer la sensibilité à la chimiothérapie. Par conséquent, nous proposons que le VDR est un gène maître contrôlant la séminalité et la prolifération / différenciation cellulaire des cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques. Ainsi, la combinaison d'agents déméthylants et d’agonistes de VDR pourrait à l’avenir être proposée en thérapeutique pour traiter les LAM.

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of malignancies representing approximately 70% of acute leukemias. There is a proliferation of immature cells belonging to the myeloid lineage commonly called myeloblasts or blasts. Current treatments are mainly based on antimitotic chemotherapy. Iron homeostasis is a target for the treatment of AML blasts inducing cell differentiation. The mechanism involves the modulation of ROS. Their action is synergistic with that of Vitamin D (VD) through the activation of MAPK. This association has been used successfully in several patients for a doubling of life expectancy. Then, we show that Vitamin D receptor (VDR) expression was impaired in undifferentiated/immature AML subtypes and that decreased expression of VDR and VDR-targeted genes was correlated with a negative prognosis of patients. Molecular mechanism resulting in the blockade of VDR expression involved VDR promoter methylation. VDR-deficient mice showed an expansion of the hematopoietic stem cell compartment which presented an improved quiescent status and decreased ROS levels that have been shown to be involved in both AML differentiation and stem cells longevity. Moreover, malignant transformation of VDR-deficient cells resulted in limited myeloid differentiation, increased numbers of early hematopoietic progenitors and those cells presented an enhanced self-renewal potential and were resistant to DNA methyltransferase inhibitors and to chemotherapy. Finally, induction of VDR expression in AML models by combined treatment of demethylating agents and VDR agonists decreased stemness, promoted cell differentiation, blocked tumor propagation and restored sensitivity to chemotherapy. Therefore, we propose that VDR is a master gene controlling stemness and proliferation/cell differentiation of normal hematopoietic stem cells and leukemic cells. Thus, combination of demethylation agents and VDR agonists may be used therapeutically to treat AML.