Impact de l’autophagie sur la radiosensibilité tumorale

Impact of autophagy on radiosensitivity of tumor cells

• Auteur / Autrice : Adrien Ko
• Direction : Eric Deutsch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 29/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie moléculaire et innovation thérapeutique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Charles Soria
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Deutsch, Jean-Charles Soria, Christophe Hennequin, François Paris, Corinne Dupuy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christophe Hennequin, François Paris

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autophagocytose

Irradiation

Radiothérapie

Mots clés libres

Radiothérapie

Irradiation

Autophagie

Carcinome bronchique non à petites cellules

Mort cellulaire immunogène

Radiothearpy

Irradiation

Autophagy

Non-small-cell lung carcinoma

Immunogenic

Résumé

Les données existantes sur le rôle de l’autophagie dans la mort cellulaire radio-induite sont controversées et proviennent d’études pour lesquelles sont utilisées des drogues : l’action se produit donc de manière indirecte. Certains suggèrent que l’induction combinée de l’apoptose et de l’autophagie améliore le traitement par radiations ionisantes. D’autres indiquent que l’induction de l’autophagie favoriserait la radiorésistance des cellules tumorales et que l’utilisation d’inhibiteurs de l’autophagie augmenterait la réponse des tumeurs aux radiations ionisantes. L'autophagie, ou «self-eating», est un processus cellulaire activé par diverses conditions de stress, par lequel les cellules peuvent dégrader les protéines et les organites. Nous avons au cours de cette étude cherché à déterminer le rôle de l'autophagie dans la mort cellulaire radio-induite. Selon nos observations, l'autophagie est nécessaire pour la libération de l'ATP après un traitement par radiothérapie: en effet, le knockdown de gènes essentiels à l'autophagie limite la sécrétion d'ATP. Nous avons également constaté que des cellules déficientes pour l'autophagie traitées par radiothérapie sont incapables d’immuniser des souris contre une injection de cellules vivantes. En outre, les tumeurs déficientes pour l’autophagie répondent moins bien à un traitement par radiations ionisantes dans des souris immunocompétentes et continuent à proliférer, contrairement aux tumeurs “wild-type”. De plus, nous avons montré que les cellules déficientes pour l'autophagie ne sont pas en mesure de recruter des cellules dendritiques dans le lit tumoral. A l'inverse, l'inhibition des enzymes de dégradation de l’ATP extracellulaire accroît les concentrations d'ATP dans les tumeurs déficientes pour l'autophagie, ce qui rétablit le recrutement des cellules immunitaires dans le lit tumoral et restaure la réponse à la radiothérapie des cancers déficients pour l'autophagie. Ainsi, cette étude a montré l'importance de l'autophagie dans la réponse anti-tumorale spécifique, après traitement par radiations ionisantes. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre la mort cellulaire radio-induite. Il reste cependant à découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents pour développer de nouvelles thérapies ciblées qui amélioreront l’efficacité de la radiothérapie.

Most of the available data on autophagy and tumor response to IR comes from indirect conclusions after concomitant drug-IR exposure. Some authors suggest that concurrent induction of apoptosis and autophagy enhances radiation therapy. Oppositely, others indicate that the induction of autophagy contributes to the radioresistance of tumor cells and suggest that autophagy inhibitors may be employed to increase the sensitivity radioresistant tumors cells to ionizing radiation. Autophagy literally ‘self-eating’ is a cellular process activated in response to various conditions of cellular stress, whereby cells can liberate energy resources via the degradation of proteins and organelles. In this project we aimed to determine the potential role of autophagy in IR –induced cell death. We found that autophagy is required for the release of ATP in response to radiotherapy, as we observed that the knockdown of essential autophagy-related genes abolished its secretion. Furthermore, autophagy deficient tumors growing on immunocompetent mice did not respond to radiotherapy and continued proliferating in contrast to autophagy proficient tumors. We showed that autophagy deficient cells were neither able to recruit DCs into the tumor bed. Conversely, the inhibition of extracellular ATP degrading enzymes increased extracellular ATP concentrations in autophagy deficient tumors, which reestablished the recruitment of immune cells into the tumor bed, and restored radiotherapeutic responses in autophagy-deficient cancers.Altogether, this study showed the importance of autophagy in tumor-specific immune response after radiotherapy. Thus giving new insights into the concept of IR-induced cell death. However, there is still much that is unknown about molecular mechanisms that undergo IR-induced cell death. Understand these molecular mechanisms will help to develop new targeted therapies that will improve the effectiveness of radiotherapy.